易成進(jìn)

有文獻(xiàn)報(bào)道,妊娠期哮喘的發(fā)病率為3.8%～8.4%。妊娠合并哮喘約占孕產(chǎn)婦0.4%～3.0%[1]。在有哮喘病史的女性中，有55%在妊娠期間會(huì)有一次哮喘急性發(fā)作。重癥哮喘及哮喘持續(xù)狀態(tài)可造成胎兒宮內(nèi)缺氧，發(fā)育遲緩甚至死亡。孕婦和家屬過(guò)分擔(dān)心藥物的副作用，使很多妊娠期的哮喘患者未能得到適當(dāng)?shù)闹委?，從而不同程度地造成母體和胎兒的傷害。

1 妊娠與哮喘的相互影響

妊娠期間哮喘的病情變化難以早期識(shí)別，其中1/3加重，多發(fā)生在妊娠第29至36周；1/3好轉(zhuǎn)，1/3無(wú)特殊變化。有0.2%發(fā)生哮喘持續(xù)狀態(tài)，有10%的孕婦在分娩時(shí)哮喘急性發(fā)作。大多數(shù)患者在產(chǎn)后3個(gè)月病情恢復(fù)至孕前水平[1]。哮喘發(fā)作時(shí)，特別是重癥哮喘及哮喘持續(xù)狀態(tài)如處理不當(dāng)，將對(duì)孕婦及胎兒造成嚴(yán)重影響。

1.1 妊娠對(duì)哮喘的影響

妊娠可以引起哮喘病情的變化。較重的哮喘在妊娠期趨向于惡化，而較輕微的哮喘則趨于穩(wěn)定或改善。導(dǎo)致哮喘惡化的因素有：(1)機(jī)械性因素：隨著子宮增大，橫膈逐漸增高，胸廓橫徑增加，可致殘氣量和功能殘氣量明顯降低，通氣和耗氧量增加，可提高呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，導(dǎo)致過(guò)度通氣，甚至呼吸性堿中毒；雌激素、cGMP、前列腺素(PG)P2a增高，可引起支氣管平滑肌痙攣[2]。(2)胎兒及胎盤(pán)產(chǎn)生一種易感物質(zhì)而導(dǎo)致免疫球蛋（1gE）升高。（3）孕育女性胎兒[3]及妊娠前是重癥哮喘患者。

1.2 哮喘對(duì)妊娠的影響

1.2.1 對(duì)孕婦的影響 據(jù)報(bào)道哮喘孕婦發(fā)生先兆子癇、早產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加[4]。有報(bào)導(dǎo)38例妊娠合并哮喘，發(fā)現(xiàn)孕婦劇吐、陰道出血、妊高征等發(fā)生率較正常孕婦增加兩倍，圍產(chǎn)期病死率約可增加兩倍。

1.2.2 對(duì)胎兒的影響 哮喘對(duì)胎兒的最大危害是低氧血癥和呼吸性堿中毒，后者尤為重要，這是因?yàn)樽訉m血供減少[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，哮喘孕母的新生兒低氧血癥發(fā)生率、低體重兒及新生兒死亡率較正常產(chǎn)婦為高。近期的臨床研究表明，哮喘對(duì)人體的影響主要與哮喘是否得到及時(shí)控制有密切關(guān)系。多數(shù)病人應(yīng)用激素后，哮喘得到良好控制，早產(chǎn)、低體重兒及畸胎發(fā)生率未增加，無(wú)母嬰死亡。但在發(fā)生哮喘持續(xù)狀態(tài)時(shí)，早產(chǎn)及低體重兒的發(fā)生率明顯增加。因此，采取適當(dāng)有效的治療措施可以減少甚至消除哮喘對(duì)妊娠的不良影響[4]。

2 妊娠合并哮喘的治療

2.1 用藥原則 盡可能使用非藥物療法；對(duì)孕婦、胎兒安全性尚不確定的藥物盡量避免使用；如需要用藥，將藥劑量控制在最低水平；首選吸入方式給藥，減少口服或注射用藥。

2.2 常用的藥物 治療上要兼顧孕婦及胎兒的安全。因哮喘本身就對(duì)胎兒和孕婦有害，故目前認(rèn)為積極的藥物治療是必要的。以往習(xí)慣認(rèn)為哮喘是由支氣管痙攣引起的，治療上以解痙為主，現(xiàn)在則認(rèn)為是以氣道慢性高反應(yīng)性炎癥的表現(xiàn)為主，因此治療的關(guān)鍵也從緩解發(fā)作轉(zhuǎn)移到預(yù)防發(fā)作的抗炎治療[5-6]。以吸入型糖皮質(zhì)激素為首選，適當(dāng)配合使用茶堿類(lèi)和β2受體激動(dòng)劑。

2.2.1 抗炎藥物 （1）糖皮質(zhì)激素：研究表明，為了改善長(zhǎng)期預(yù)后，哮喘的治療應(yīng)集中在阻止和減少炎性反應(yīng)。吸入糖皮質(zhì)激素是最有效的長(zhǎng)期治療方法，并且是所有持續(xù)型哮喘的最佳選擇。其作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和使趨化肽產(chǎn)生作用，抑制二十碳四烯酸類(lèi)合成的作用，顯著抑制嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和其他白細(xì)胞在肺組織中聚集的作用和降低血管通透性[7]。其中布地奈德是妊娠期最常用、最安全的藥物，常用量為(200～1600)μg/d，不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響。其他吸入糖皮質(zhì)激素還有丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松，但FDA將這兩種藥物歸類(lèi)為C類(lèi)藥物。而常用的口服劑型是潑尼松，在孕期每日服用≤10mg，對(duì)孕婦及胎兒很少發(fā)生不良反應(yīng)，病情嚴(yán)重時(shí)可每日增至30～40mg，連續(xù)用3～7天，逐漸減量至每日1次頓服，并漸過(guò)度為吸入糖皮質(zhì)激素治療。（2）色甘酸鈉和奈多羅米鈉：兩者也是治療妊娠合并哮喘的首選藥物。它們通過(guò)抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒作用、減弱呼吸神經(jīng)的反射、抑制嗜酸性細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在肺上皮的積聚,從而起到抗炎、糾正異常呼吸的作用。此類(lèi)藥物無(wú)支氣管擴(kuò)張作用，可作為預(yù)防性用藥[8]。（3）白三烯調(diào)節(jié)劑：該類(lèi)藥物包括白三烯受體拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑，可作為二線(xiàn)藥物與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用[9]。其機(jī)理是通過(guò)抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放半胱氨酰白三烯，產(chǎn)生輕度支氣管舒張作用，并具有一定程度的抗炎作用。

2.2.2 支氣管舒張劑 （1）β2受體激動(dòng)劑：該類(lèi)藥物通過(guò)激動(dòng)呼吸道的β2受體，激動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP）含量增加，游離Ca+減少，從而松弛支氣管平滑肌，抑制炎性細(xì)胞釋放過(guò)敏介質(zhì)，增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)與黏液清除，降低血管通透性，減輕呼吸道水腫，而發(fā)揮平喘作用[10]，適用于妊娠期各種程度的哮喘患者，臨床常用的藥物有沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅，以特布他林最為安全。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用可以顯著的減少糖皮質(zhì)激素用量，并可有效的控制哮喘癥狀，但不推薦長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑單藥使用[11]。因其有低的潛在毒性和更加有效，應(yīng)優(yōu)先考慮。（2）茶堿類(lèi)藥物：該類(lèi)藥物作為二線(xiàn)藥物，主要具有舒張支氣管平滑肌的作用，并具有強(qiáng)利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌的作用。有研究資料顯示，低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。茶堿與糖皮質(zhì)激素和抗膽堿藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。孕婦應(yīng)用氨茶堿可減少早產(chǎn)兒、妊娠高血壓綜合癥和低體重兒的發(fā)生率，但可能會(huì)提高先兆子癇的發(fā)生率。（3）抗膽堿藥物：此類(lèi)藥物通過(guò)降低迷走神經(jīng)張力使支氣管平滑肌舒張。其舒張支氣管的作用比β2受體激動(dòng)劑弱，起效慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥，對(duì)心血管的不良反應(yīng)小。不能耐受β2受體激動(dòng)劑的哮喘患者可用此藥。目前認(rèn)為吸入抗膽堿能藥物對(duì)妊娠期哮喘的治療是安全的。

2.2.3 其他藥物 （1）中藥：中藥在治療哮喘上有一定的作用，經(jīng)臨床試驗(yàn)表明，中醫(yī)藥治療支氣管哮喘發(fā)作期的中醫(yī)療效是較好的，有效率明顯高于西醫(yī)常規(guī)治療[12]，對(duì)哮喘緩解期的治療尤為重要。中醫(yī)著眼于整體，選用扶正固本的中藥，往往能同時(shí)影響變態(tài)反應(yīng)和非變態(tài)反應(yīng)的主要環(huán)節(jié)，可能在不同患者身上擇其薄弱環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，從而減輕或中止緩解期哮喘的季節(jié)性發(fā)作［13］。有報(bào)道使用參麥治療妊娠期哮喘具有良好的療效，參麥注射液有興奮垂體腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)作用，可明顯提高體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素水平，顯著降低前列腺E水平，抑制炎癥反應(yīng)；并能激活吞噬功能，抑制體液免疫而顯著提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能[11]，故參麥注射液治療支氣管哮喘亦可防治長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素引起腎上腺皮質(zhì)功能低下，有助于治療中糖皮質(zhì)激素的順利撤減。參麥注射液中含人參皂甙Rb類(lèi)有中樞鎮(zhèn)靜作用，可減輕糖皮質(zhì)激素引起的潮熱、盜汗、失眠和乏力等不良反應(yīng)[14]。（2）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素除具有抗感染作用外，尚對(duì)哮喘有一定治療作用。用藥后可使癥狀、體征改善，F(xiàn)EV1升高，氣道高反應(yīng)性降低。其作用機(jī)制與抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α等有關(guān)[15]。（3）硫酸鎂：FDA劃為A類(lèi)，對(duì)β2受體激動(dòng)劑治療無(wú)效的中度及重度哮喘發(fā)作可予靜脈滴注。孕婦長(zhǎng)期應(yīng)用本品可使胎兒發(fā)生低鈣血癥，嚴(yán)重者可致先天性佝僂癥。（4）硝酸甘油：硝酸酯類(lèi)藥物進(jìn)入機(jī)體后可轉(zhuǎn)化為一氧化氮（NO），而NO對(duì)氣道平滑肌具有直接的舒張作用，同時(shí)NO還可降低氣道的高反應(yīng)性，從而達(dá)到平喘的效果。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，肺臟內(nèi)還有一種非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)，它是人氣道內(nèi)具有擴(kuò)張支氣管作用的神經(jīng)纖維，而NO更是該神經(jīng)的主要遞質(zhì)；另外，硝酸甘油還具有擴(kuò)張小動(dòng)脈、降低肺血管阻力的作用，從而緩解哮喘患者因低氧血癥、高碳酸血癥所致的肺小動(dòng)脈痙攣，急性肺動(dòng)脈高壓，改善右心功能；同時(shí)硝酸甘油可擴(kuò)張冠脈血管，改善心肌供血，提高心肌收縮力，有利于哮喘的緩解。

2.3 禁用的藥物 FDA劃為X類(lèi)藥物為孕婦禁用，如甲氨喋呤、環(huán)孢素等。部份藥物必要權(quán)衡利弊后慎用，如異丙腎上腺素、腎上腺素等，在搶救時(shí)除外。

3 結(jié)論

哮喘無(wú)論是對(duì)孕婦，還是對(duì)胎兒都會(huì)造成不良影響。盡可能完善對(duì)哮喘的控制可以明顯減少患者的不良妊娠結(jié)局。妊娠期哮喘在進(jìn)行藥物治療時(shí)，要考慮藥物的必需性和有效性及給藥方式，最好應(yīng)用吸入制劑，其全身吸收少，不良反應(yīng)小，起效快并且持續(xù)時(shí)間與口服制劑一樣長(zhǎng)。2008年《美國(guó)流行病學(xué)雜志》的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，于圍產(chǎn)期應(yīng)用支氣管哮喘藥物可能增加胎兒腹裂的發(fā)生率?？梢?jiàn)我們并沒(méi)有完全掌握抗哮喘藥物的安全性，相關(guān)研究仍將繼續(xù)。

總之，對(duì)妊娠期需要治療的哮喘患者，應(yīng)權(quán)衡疾病嚴(yán)重性和藥物對(duì)母子的利與弊，制定合適的方案。在積極治療的前提下，最大限度地降低藥物對(duì)胎兒的不利影響。

[1]張惜陰.實(shí)用婦產(chǎn)科[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2003：327-329.

[2]曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2004：570-573.

[3]張東城.婦產(chǎn)科疾病診與治療[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,2003：1473-1475.

[4]陳洪宇.妊娠合并支氣管哮喘的產(chǎn)科處理[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2009,25(8)：638-640.

[5]中華醫(yī)學(xué)呼吸病學(xué)分會(huì).支氣管哮喘防治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,1997,5(20)：261.

[6]劉又寧.淺談支氣管哮喘治療的幾個(gè)問(wèn)題[J].中華內(nèi)科雜志,1996,4(35)：219.

[7]古德曼吉爾曼.治療學(xué)的病理學(xué)基礎(chǔ)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2004：568.

[8]蘇楠.妊娠期哮喘的藥物治療[J].臨床藥物治療雜志,2006,4(5)：35-37.

[9]王長(zhǎng)征.哮喘治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2003,15(6)：331-333.

[10]陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2007：434.

[11]趙緒韜.支氣管哮喘藥物治療指南[J].世界臨床藥物,2006,27(3)：172-175.

[12]李江文.氣管炎咳喘丸聯(lián)合中藥湯劑治療支氣管哮喘64例臨床療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,16(25)：147.

[13]李春生.支氣管哮喘中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,1995,15(7)：426.

[14]牛云飛,陳曉雯,鄭彩霞.參麥注射液治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡心臟損害療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合實(shí)用臨床急救,1998,5(12)：553.

[15]戴元榮,張素勤.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的抗哮喘作用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,1998,21：702.