陳 宇 劉東方 李 榮 龍 敏 王 波 程 偉 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,重慶 400010)

糖尿病患者患尿路感染(UTI)的概率是正常人的 10倍〔1〕。但 2型糖尿病(T2DM)的存在究竟給 UTI帶來(lái)了怎樣的變化缺乏系統(tǒng)的比較和深入研究。本文旨在對(duì) T2DM伴 UTI的臨床特點(diǎn)、致病菌及耐藥性特點(diǎn)與單純UTI進(jìn)行比較分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集我院 2002年 1月 1日至 2009年 12月31日所有符合 T2DM UTI診斷的患者,并且隨機(jī)抽取此 8年間不患有 T2DM的單純UTI病例。選擇病例時(shí)均除外合并其他重要系統(tǒng)感染,除外泌尿系手術(shù)、結(jié)石、嚴(yán)重畸形及囊腫,除外嚴(yán)重臟器受損(尤其腎臟)及合并糖尿病急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥、糖尿病高滲性昏迷等病例,同時(shí)除外各種因素所致小便不能自理的病例,女性患者除外外陰及陰道炎癥、妊娠,男性除外前列腺肥大,盡量排除其他引發(fā)泌尿系感染的干擾因素。

1.2 方法

1.2.1 T2DM、UTI及無(wú)癥狀性菌尿(Asymptomatic bacteriuria,ASB)診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM采用 1997年 WHO T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。UTI:(1)正規(guī)清潔中段尿(要求尿停留在膀胱中 4～6 h以上)細(xì)菌定量培養(yǎng),菌落數(shù)≥105/ml;(2)清潔中段尿沉渣鏡檢白細(xì)胞 ＞5個(gè) /HP〔2〕;具備上述(1)、(2)兩項(xiàng)確診。如無(wú)(2)項(xiàng),則應(yīng)再作尿菌計(jì)數(shù)復(fù)查,如仍≥105/ml,且 2次的細(xì)菌相同者,可以確診。(3)做膀胱穿刺尿培養(yǎng),細(xì)菌陽(yáng)性(不論菌數(shù)多少)亦可確診。(4)作尿菌培養(yǎng)計(jì)數(shù)有困難者,可用治療前清晨清潔中段尿(尿停留于膀胱 4～6 h以上)正規(guī)方法的離心尿沉渣革蘭染色找細(xì)菌,如細(xì)菌 ＞1個(gè)/油鏡視野,結(jié)合臨床尿路感染癥狀可以確診。ASB:無(wú)全身及任何泌尿道感染癥狀:連續(xù) 2次或2次以上清潔中段晨尿培養(yǎng)每毫升含菌量≥100 000菌落形成單位(10CFU/ml),且為同一種細(xì)菌〔3〕。

1.2.2 調(diào)查方法 利用病例查詢系統(tǒng)得到 2002年 1月 1日至 2009年 12月 31日 8年間所有符合要求的病例,其中 T2DM伴 UTI患者288例及單純UTI患者 405例,分別檢出菌株 320株、418株,分析這兩組病例的臨床特點(diǎn)及致病菌、耐藥性的異同,并找出導(dǎo)致差異的可能因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料用±s表示,采用 t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示,采用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) T2DM伴 UTI組 ASB比例明顯高于 UTI組(χ2=38.252,P＜0.001),平均住院 15.98 d,長(zhǎng)于 UTI組12.83 d(t=2.916,P=0.004),平均年齡高于 UTI組(t=8.179,P＜0.001)。兩組患者均以女性患者為主(χ2=8.648,P=0.003)。本文規(guī)定凡同一時(shí)期使用兩種及以上不同抗微生物藥物為聯(lián)合應(yīng)用,否則為單聯(lián)用藥。T2DM伴 UTI組聯(lián)合應(yīng)用抗生素高于 UTI組(χ2=16.674,P＜0.001)。T2DM伴 UTI組 TG水平明顯高于 UTI組(t=2.278,P=0.024),而 TC、HDL及 LDL檢測(cè)結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2DM伴 UTI組BUN及血 Cr(t=4.516,P＜0.001)高于UTI組。T2DM伴 UTI組收縮壓升高患者比例高于UTI組,舒張壓升高比較差異無(wú)意義。依據(jù)第 7版《實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)》規(guī)定,血常規(guī)分析中當(dāng)滿足WBC＞10×109/L或者 N%＞75%時(shí)為血象升高,兩組間感染時(shí)血象升高率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組病例均采用測(cè)腋溫方法,依據(jù)第 6版《臨床診斷學(xué)》:當(dāng) T(腋溫)＞37.3℃時(shí)表示體溫升高,兩組間體溫升高率見(jiàn)表 1。

2.2 致病菌 對(duì)檢出株數(shù)＞5的病原菌分析其構(gòu)成比差異,兩組主要病原菌均為 G-桿菌,致病率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均以 E.coli為分布最多細(xì)菌,致病率分別為(T2DM伴 UTI組 53.4%,UTI組 59.3%),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.842,P＞0.05);E.coli的產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株分布 T2DM伴 UTI組為 117/142(82.4%),UTI組為 150/211(71.1%),二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.886,P=0.015)。T2DM伴 UTI組真菌(χ2=6.027,P=0.014)、革蘭陽(yáng)性球菌(χ2=6.636,P=0.010)致病率明顯高于UTI組,而支原體感染率低于 UTI組(χ2=4.747,P=0.029)。其中 T2DM伴 UTI組感染的真菌中白色念珠菌 1%,白色假絲念珠菌 2%,其他真菌 6%;UTI組分別為 1%、1%、3%。T2DM UTI組感染的 G-桿菌除 E.coli外肺炎克雷伯菌 3%、奇異變形桿菌 2%、弗勞地氏枸櫞酸菌 2%,銅綠假單胞菌 1%、其他 G-桿菌 2%;UTI組依次為 3%、2%、1%、2%、1%。T2DM伴UTI組感染的G+球菌中表皮葡萄球菌占 3%、金黃色葡萄球菌4%、糞腸球菌 8%、其他G+球菌 7%;UTI組分別為 1%、2%、11%、1%。以上各種致病微生物組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。T2DM伴UTI組中混合感染率高于 UTI組(χ2=8.780,P=0.003);T2DM伴 UTI有 1例尿路結(jié)核患者,但組間比較差異無(wú)意義。兩組病原菌致病率分布見(jiàn)表 2。

表1 兩組臨床特點(diǎn)比較(±s)

表1 兩組臨床特點(diǎn)比較(±s)

項(xiàng)目 T2DM伴 UTI組(n=280)UTI組(n=405) t/χ2值 P值年齡(歲) 70.44±10.338 54.79±18.538 8.179 ＜0.001住院天數(shù)(d) 15.98±9.42 12.83±5.701 2.916 0.004女性〔n(%)〕 263(91.3) 391(96.5) 8.648 0.003收縮壓高〔n(%)〕 123(42.7) 60(14.8) 67.385＜0.001舒張壓高〔n(%)〕 60(20.8) 54(13.3) 6.888 0.009感染時(shí)白細(xì)胞升高〔n(%)〕 123(42.7) 153(37.8) 1.707 ＞0.05感染時(shí)體溫升高〔n(%)〕 42(14.6) 57(14.1) 0.036 ＞0.05 TG(mmol/L) 1.98±1.229 1.63±1.007 2.278 0.024 TC(mmol/L) 4.66±1.447 4.76±0.949 -0.574＞0.05 HDL(mmol/L) 1.151±0.349 1.154±0.289-0.072＞0.05 LDL(mmol/L) 2.48±1.049 2.71±0.655 -1.866＞0.05 BUN(mmol/L) 6.14±2.627 4.62±1.692 4.984 ＜0.001 Cr(μmol/L) 88.55±30.392 72.85±18.223 4.516 ＜0.001無(wú)癥狀菌尿〔n(%)〕 66(22.9) 27(6.7) 38.252＜0.001聯(lián)合應(yīng)用抗生素〔n(%)〕 192(66.7) 207(51.1) 16.674＜0.001

表2 兩組主要病原菌分布比較〔檢出株數(shù)(比例)〕

2.3 耐藥性分析 由于病原菌數(shù)量較多,本文僅對(duì)兩組中E.coli耐藥性進(jìn)行比較分析?？梢钥闯?T2DM伴 UTI組 E.coli對(duì)頭孢吡肟耐藥率低于 UTI組,而氨芐西林、妥布霉素、加替沙星、阿莫西林克拉維酸、呋喃妥因及哌拉西林他唑巴坦耐藥率均較 UTI組高,其余抗生素耐藥率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組中敏感性最高的抗生素均為亞胺培南、美羅培南。此外,T2DM伴 UTI組中敏感率＞80%的抗生素依次為:頭孢西丁(92.7%)、阿米卡星 (92.7%)、哌拉西林他唑巴坦(91.5%)、呋喃妥因(88.9%)及替卡西林克拉維酸(87.1%);耐藥性 ＞70%的抗生素依次為:氨芐西林(87.2%)、妥布霉素(82.5%)、加替沙星(78.1%)、哌拉西林(78.0%)及復(fù)方磺胺(70.4%)。UTI組 E.coli抗生素耐藥率大于 70%的僅氨芐西林。見(jiàn)表 3。

表3 兩組 E.coli耐藥性比較〔耐藥株數(shù)(耐藥率)〕

3 討 論

隨著生活水平提高及人們就醫(yī)意識(shí)增強(qiáng),糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),易合并 UTI已成為共識(shí),T2DM伴 UTI組主要為老年患者,本研究發(fā)現(xiàn) T2DM伴 UTI組平均年齡 70.4歲,而UTI組為 54.8歲,且平均住院天數(shù)比 UIT組長(zhǎng)。T2DM伴 UTI組與 UTI組比較,血脂主要為T(mén)G升高,腎功水平明顯高于 UTI組。血壓表現(xiàn)為收縮壓升高,這與 DM血管病變密切相關(guān)。DM患者主要為老年人,隨著年齡增長(zhǎng),機(jī)體各系統(tǒng)功能衰退,抗感染能力下降。加之 DM患者免疫功能低下,有體液及細(xì)胞免疫缺陷,在T2DM中發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞的TNF-αRNA水平降低,在血糖控制差的 DM中細(xì)菌感染刺激的 TNF-αRNA生成減少〔4〕,由于 DM患者血胰島素水平低下,使淋巴細(xì)胞的凋亡增加,從而導(dǎo)致血中淋巴細(xì)胞減少,這也是其免疫功能下降的原因〔5〕。DM患者長(zhǎng)期糖脂代謝紊亂亦可導(dǎo)致白細(xì)胞呼吸爆發(fā)能力下降,抗感染能力降低〔6〕,使其更易患有感染類疾病。

本文資料顯示,兩組主要感染人群均為女性,但T2DM伴UTI組男性患病率明顯高于 UTI組(χ2=8.648,P=0.003),女性的生理解剖使其易患UTI,尤其老年女性卵巢功能衰退,性激素水平下降,尿路萎縮,易受損傷,尿道閉合力下降易發(fā)生尿失禁。這解釋了兩組中女性患病率均高于男性的現(xiàn)象;而普通人群中男性不易發(fā)生 UTI,T2DM的存在使得男性患 UTI的幾率增高。兩組間感染治療前全身癥狀如血象及體溫升高比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但T2DM伴UTI組患者沒(méi)有尿路刺激癥狀或全身癥狀比例明顯高于 UTI組,Geerlings、SUZANNE、Mario〔2,7～10〕等人發(fā)現(xiàn),DM的存在使得患者有更高的患 ASB幾率。據(jù)有關(guān)研究,UTI、ASB的發(fā)生與糖化血紅蛋白水平無(wú)明顯相關(guān)性,取決于 DM病程長(zhǎng)短及嚴(yán)重程度,而非血糖控制情況〔11〕。原因可能為 DM患者的泌尿道局部細(xì)胞因子的分泌減少且尿路上皮對(duì)微生物的黏附性增加,使得 DM患者 UTI及 ASB發(fā)生率增加〔7,12〕。Suzanne認(rèn)為 ASB可以認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥的一種,但 ASB應(yīng)歸為并發(fā)癥仍無(wú)定論。ASB及真性菌尿應(yīng)被積極治療卻被多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同〔13〕。

對(duì)病原菌分析可以看出E.coli為最主要致病菌,T2DM伴UTI組糞腸球菌第二位,這與 Mario〔8〕等人研究接近。E.coli的ESBLs分布率在 T2DM伴 UTI組明顯高于 UTI組。 Suzanne〔13〕等發(fā)現(xiàn)雖然葡萄糖的加入使得細(xì)菌生長(zhǎng)加快,但葡萄糖并不是UTI的危險(xiǎn)因素。E.coli的 1型菌毛增加其對(duì) DM患者尿路上皮的粘附性,且尿液中細(xì)胞因子白細(xì)胞減少,使得 DM患者易發(fā)生 UTI、ASB,DM患者白細(xì)胞減少在 UTI的發(fā)生中亦起了一定作用。Mulvey〔14〕等認(rèn)為 E.coli 1型菌毛與泌尿道上皮的糖蛋白受體(尿空斑蛋白)黏附,而P型菌毛與腎臟的糖脂受體結(jié)合。這些可能是導(dǎo)致 E.coli為最主要病原菌的原因。

T2DM伴 UTI組 G+細(xì)菌及真菌感染率高于 UTI組,與 UTI組比較其混合感染率亦明顯升高。T2DM伴UTI組主要為老年人,本文前面所述各方面因素導(dǎo)致其發(fā)生感染后通常需抗生素治療的時(shí)間更長(zhǎng),且需聯(lián)合用藥,抗生素使用不當(dāng)菌群失調(diào)可能為導(dǎo)致糖尿病患者條件致病菌、真菌等感染率增高的主要原因。T2DM伴UTI組中有 1例尿路結(jié)核患者,但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并不能得出糖尿病的存在使得尿路結(jié)核發(fā)病率增加的結(jié)論。

對(duì)E.coli藥敏結(jié)果分析顯示:最敏感抗生素為亞胺培南、美羅培南,均未發(fā)現(xiàn)耐藥株,這與梁慶華〔15〕研究結(jié)果一致。T2DM伴 UTI組中敏感率 ＞80%的抗生素種類少于 UTI組,而耐藥性 ＞70%的抗生素種類多于UTI組,提示糖尿病的存在使得尿路感染致病菌耐藥譜增寬,耐藥程度加劇。梁慶華〔15,16〕等對(duì) UTI患者病原菌藥敏分析亦發(fā)現(xiàn):隨著第 3代頭孢菌素的大量使用,誘導(dǎo)E.coli產(chǎn) ESBLs株的發(fā)生、檢出率呈逐年上升趨勢(shì)。由于產(chǎn) ESBLs的 E.coli對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等耐藥率均在 95.00%以上,對(duì)喹諾酮類、氨基糖甙類耐藥情況也非常嚴(yán)重,加大了臨床治療的難度。針對(duì) E.coli的 1型菌毛疫苗的使用,使得在體外及動(dòng)物模型中減少了 E.coli對(duì)尿路上皮的黏附,降低了猴子 UTI的發(fā)生率〔17〕,為 UTI治療指引了方向。

總之,本研究表明,與不伴有糖尿病的單純UTI患者相比,T2DM伴UTI者多為無(wú)癥狀菌尿患者,目前無(wú)論糖尿病還是非糖尿病患者其尿路感染的主要病原菌是 G-桿菌,其中 E.coli為最主要致病菌;糖尿病患者中G+球菌有增加的趨勢(shì)。此外,糖尿病患者真菌感染不容忽視。伴有糖尿病的尿路感染患者病原菌耐藥嚴(yán)峻,耐藥譜較普通 UTI患者增寬且耐藥加劇,所需藥物療程長(zhǎng),治療應(yīng)嚴(yán)格遵照用藥指征使用抗微生物藥物。

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