賈新未 周 磊 傅向華 丁 超 梁淑新 谷新順 范衛(wèi)澤 孟凡蘭

(河北大學附屬醫(yī)院心內科,河北 保定 071000)

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是急性冠脈綜合征(ACS)的有效治療手段,但術后較高的無復流常導致急性心肌梗死甚至心搏驟停等嚴重后果〔1〕。因此,如何有效改善 PCI后心肌灌注至關重要。文獻表明,使用他汀類藥物進行強化降脂治療可改善 ACS患者的長期預后〔2〕。 Patti等〔3〕發(fā)現對穩(wěn)定型心絞痛患者,在 PCI前 7d使用阿托伐他汀(40mg/d)可顯著減少PCI后24 h的心肌損傷,改善其 30d臨床預后。雖然對極高危冠心病患者使用強化降脂治療已經被美國心臟病協會/美國心臟學會(AHA/ACC)作為 Ia類指征推薦〔4〕,但老年患者是發(fā)生 PCI相關心肌損傷的高危人群,強化降脂治療對老年 PCI患者心肌的保護作用、對PCI后即刻心肌灌注效果的影響等尚未明確。本研究探討強化他汀降脂治療對老年 ACS患者擇期 PCI即刻效果的影響,并通過檢測 PCI前后高敏 C反應蛋白(hs-CRP)、Q選擇素以及細胞間黏附分子 1(ICAM-1)水平的改變,探討其可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2007年 9月至 2008年 10月在我院行擇期PCI的 ACS患者 284例。ACS定義為以下之一:①不穩(wěn)定型心絞痛;②急性非ST段抬高心肌梗死;③急性ST段抬高心肌梗死。排除標準包括:①妊娠;②哺乳期;③術前 7 d曾使用過對比劑;④丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高;⑤對比劑過敏史;⑥多發(fā)性肌炎;⑦合并心源性休克;⑧左心室射血分數 ＜40%;⑨30 d以內口服過他汀類藥物治療者。入院后,所有患者停用維生素 C、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、雙胍類藥物以及非甾體類抗炎藥物,術前停用利尿劑。本研究經過醫(yī)院倫理委員會批準,所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者被隨機分為標準他汀治療組和強化他汀治療組。PCI按標準方法進行。由兩位不知情的醫(yī)生對介入治療血管 PCI后的心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流、糾正的TIMI計楨數(CTFC)以及 TIMI心肌灌注分級(TMPG)等進行獨立判定,二人判定結果不一致時取其平均值。

PCI成功的標準為術后 TIMI血流 3級且殘余狹窄小于30%。將支架置入后TIMI血流小于 2級定義為無復流。所有患者使用非離子低滲(滲透壓 915 mOsm/kg)有機碘對比劑〔歐乃派克(碘海醇)〕。

于 PCI術前 7 d,標準他汀組患者接受 20 mg辛伐他汀、強化他汀組患者接受 80 mg辛伐他汀治療。入院后所有患者頓服阿司匹林 300 mg、氯吡格雷 300 mg,然后術后長期服用阿司匹林 100 mg/d、氯吡格雷 75 mg/d,至少服用 12個月。PCI術后全部患者長期服用辛伐他汀(20 mg/d)。

于 PCI前后分別測量肌酸磷酸激酶(CK)、CPK同工酶 MB(CK-MB)以及肌鈣蛋白 I(TnI)水平。按美國學術聯合會(ARC)標準〔5〕,如果術后 CPK-MB、TnI超過 99%正常上限值,則診斷 PCI后心肌壞死;如果超過正常上限值 2倍則診斷 PCI相關心肌梗死。使用酶聯免疫吸附法測定PCI前后hs-CRP、P選擇素和 ICAM-1水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件進行分析。連續(xù)變量以±s表示;分類變量以百分比表示。對符合正態(tài)分布的連續(xù)變量的比較采用兩個獨立樣本t檢驗,否則采用u檢驗;對分類變量采用 χ2檢驗和非舍爾精確檢驗。

2 結 果

2.1 一般狀況比較 284例患者中,有 26例因 STEMI接受了急診 PCI治療,18例急性非 ST段抬高心肌梗死患者因頻繁心絞痛發(fā)作或合并心力衰竭、低血壓、嚴重心律失常等而于5 d內接受了 PCI治療,12例患者因 ALT升高而被除外。如此,共有228位患者入選本研究,經隨機分組,115例患者被分入標準他汀組,113例患者被分入強化他汀組。兩組的平均年齡、性別構成、危險因素等均無顯著差異。術前肌酐、肌酐清除率、血糖、膽固醇以及血紅蛋白等實驗室指標也無顯著性差異。兩組患者服用藥物情況無顯著性差別。見表1。

表1 兩組患者的基本臨床和實驗室資料比較(±s)

表1 兩組患者的基本臨床和實驗室資料比較(±s)

BMI:體重指數;ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑;ARB:血管緊張素受體阻斷劑;CCB:鈣離子通道阻斷劑

指標 標準他汀組(n=115)強化他汀組(n=113) P值年齡(歲) 65.7±12.1 65.4±10.9 0.821男/女(n) 67/48 79/34 0.067吸煙(是 /否,n) 18/97 22/91 0.449 BMI(kg/m2) 23.7±3.9 24.0±3.6 0.565高血壓(是 /否,n) 71/44 74/39 0.557糖尿病(是 /否,n) 25/90 22/91 0.672高膽固醇(是/否,n) 14/101 17/96 0.527術前實驗室指標血紅蛋白(g/dl) 13.8±1.5 12.9±1.2 0.163空腹血糖(mmol/L) 6.3±1.6 6.4±2.1 0.616餐后血糖(mmol/L) 9.4±3.9 9.3±4.3 0.898總膽固醇(mmol/L) 4.5±1.2 4.5±1.0 0.778肌酐(μmol/L) 73.4±17.2 72.6±21.2 0.765肌酐清除率(ml/min) 86.5±30.3 93.6±36.7 0.110術前用藥(n)ACEI 71 65 0.516 ARB 9 14 0.253 CCB 44 33 0.148 β受體阻斷劑 30 18 0.061利尿劑 11 20 0.092

2.2 兩組PCI特征比較 經PCI治療的血管數兩組無顯著差別,平均每位患者置入 2個以上支架,大部分支架為藥物支架。慢性閉塞病變數兩組相似,接受多支血管PCI的患者數兩組也無顯著差別。超過 20%的患者 PCI中接受了血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療。見表 2。

表2 兩組患者的 PCI特征比較〔n(%)〕

2.3 PCI后心肌灌注狀態(tài)和心肌損傷程度 在強化他汀組,支架置入后 TIMI血流 0～1級顯著少于標準他汀組,TIMI血流3級顯著多于標準他汀組(P＜0.05)。強化他汀組無復流發(fā)生率顯著低于標準他汀組(P＜0.001)。校正的 TIMI幀數(CTFC)在強化他汀組顯著低于標準他汀組(P＜0.001)。強化他汀組的 TMPG也顯著優(yōu)于標準他汀組(P=0.001)。見表 3。

表3 支架置入后即刻的心肌灌注狀態(tài)〔n(%)〕

兩組 PCI術前 CK-MB、TnI無顯著差別,而且均在正常值范圍〔(15.13±5.03)ng/ml vs(14.84±4.69)ng/ml,P=0.654〕,〔(0.41±0.31)ng/ml vs(0.40±0.35)ng/ml,P=0.846〕。PCI術后 24 h,雖然兩組的 CK-MB均顯著增高,但強化他汀組的 CK-MB顯著低于標準他汀組〔(18.74±8.41)ng/ml vs(21.78±10.64)ng/ml,P=0.018〕。對 TnI也有同樣發(fā)現〔(0.99±1.07)ng/ml vs(1.47±1.54)ng/ml,P=0.006〕。

在標準治療組,CK-MB升高超過正常者占 27.8%(32/115),而在強化他汀組則只有 15.9%(18/113)(P=0.030)。其中,心肌壞死(CK-MB＞正常值 99%分位值)在標準他汀組為 4.4%(5/115),而在強化他汀組為 0.9%(1/113)(P=0.341)。兩組中均無心肌梗死(CK-MB超過正常值 2倍以上)發(fā)生。見圖 3。TnI也有類似變化。在標準他汀組 TnI升高發(fā)生率顯著高于強化他汀組〔36.5%(42/115)vs 19.5%(22/113),P=0.04〕。其中,標準他汀組的心肌壞死(TnI升高 ＞99%正常上限值)發(fā)生率為 13%(15/115),而在強化他汀組僅為 4.4%(5/113)(P=0.021)。標準他汀組的心肌梗死(TnI升高 ＞正常值 2倍以上)的發(fā)生率為 4.4%(5/115),而在強化他汀組僅為 0.9%(1/113)(P=0.213)。見圖 1。

圖1 PCI后 24 h CK-MB和 TnI升高情況

2.4 血清 hs-CRP、P選擇素及ICAM的變化 PCI前兩組的血清 hs-CRP、P選擇素及 ICAM水平無顯著差別。雖然 PCI后24 h兩組的血清 hs-CRP、P選擇素及 ICAM水平均顯著升高,但強化他汀組的 hs-CRP、P選擇素及ICAM水平均顯著低于標準他汀組(P＜0.001)。見表 4。

表4 PCI前后血清 hs-CRP、P選擇素以及ICAM水平的比較(±s)

表4 PCI前后血清 hs-CRP、P選擇素以及ICAM水平的比較(±s)

指標 標準他汀組 強化他汀組 P hs-CRP(mg/L)PCI前 1.35±0.47 1.38±0.44 ＞0.05 PCI后 24 h 3.41±1.20 1.93±0.50 ＜0.001 P選擇素(ng/ml)PCI前 32.29±9.79 33.07±8.67 ＞0.05 PCI后 24 h 57.15±14.23 45.23±9.15 ＜0.001 ICAM(μg/L) PCI前 243.06±83.14 231.40±64.53 ＞0.05 PCI后 24 h 492.26±114.79 352.77±83.35 ＜0.001

3 討 論

PCI后心肌壞死的發(fā)生率高達 40%〔6〕。雖然很多患者并無臨床癥狀,但即使輕微的心肌壞死也和以后的死亡率增加顯著相關〔7〕。雖然預防 PCI后心肌壞死的措施已經有很多研究報道,但迄今為止,它仍是 PCI后的最常見并發(fā)癥〔6〕。

許多大型臨床試驗已經證明,他汀類藥物可改善冠心病患者(尤其是 PCI后)長期預后〔8〕。最近,關于 PCI術前使用他汀類藥物的心臟短期保護作用也有不少報道〔9〕。但是,這些研究均為回顧性、非隨機研究,使用的他汀藥物種類、劑量和PCI術前使用時間等也不相同。Patti等〔3〕研究發(fā)現,對 ACS患者 PCI術前 12h使用 80 mg阿托伐他汀強化治療可顯著改善PCI后心肌損傷、降低術后急性心肌梗死發(fā)生率。雖然在 PCI術前7 d開始使用阿托伐他汀,但此研究僅使用了中等量(40mg/d),而且研究對象僅為穩(wěn)定性心絞痛患者。另外,上述研究都使用安慰劑做對照。本研究選擇ACS患者為研究對象,這是最能從強化他汀治療中獲益的高危患者群體〔10〕。因此,本研究首次采用前瞻性的隨機對照研究,證明了 PCI術前 7 d使用強化他汀治療(辛伐他汀 80 mg/d)比使用常規(guī)劑量(辛伐他汀20 mg/d)更能有效減輕ACS患者PCI后的心肌損傷。本研究使用標準劑量他汀作為對照,研究對ACS患者使用強化他汀治療的益處,更接近目前臨床工作的現實。

積極有效地改善 PCI術后的心肌灌注至關重要,對此已經進行了大量研究〔11,12〕。本文首次研究了強化他汀治療對 PCI后 TIMI血流和TIMI心肌灌注分級的影響,證實了強化他汀治療比標準他汀治療能進一步改善心肌組織水平灌注,降低無復流的發(fā)生。雖然未測定血清膽固醇水平的變化,但上述 7 d的強化他汀治療的益處可能并不是膽固醇水平降低的結果。除了降低膽固醇以外,他汀類藥物還具有多種作用,如抗氧化〔13〕、抗炎〔14〕和 抗血栓形成〔15〕等 。 通過抑制內皮黏 附分子的表達,他汀類藥物還能夠改善內皮功能〔16〕,減輕微血管痙攣。由于 PCI后無復流現象的發(fā)生可能涉及上述多種機制,因此使用強化他汀治療就具有其合理性。Chyrchel等〔17〕發(fā)現對非 ST抬高 ACS患者 PCI前使用阿托伐他汀 80 mg/d治療在降低MACE事件的同時,伴有 CRP水平的顯著降低。Celik等〔18〕報道急性心肌梗死患者入院 CRP水平和PCI后無復流的發(fā)生有關。JUPITER研究〔19〕發(fā)現瑞舒伐他汀治療可使 CRP增高患者的血管事件減少 44%。Patti〔20〕發(fā)現 PCI前使用阿托伐他汀治療 7 d在減輕心肌損傷的同時,伴有ICAM-1和E選擇素的降低。Yang等〔21〕的研究發(fā)現,阿托伐他汀可通過抑制凋亡、氧化應激和炎癥反應來保護缺血心肌。本研究發(fā)現,PCI后 hs-CRP、P選擇素和 ICAM-1升高,反映了 PCI后炎癥反應、血小板聚集、血栓形成以及內皮損傷的存在,而使用強化他汀治療比標準他汀治療能更有效抑制上述反應。這可能是本研究中強化他汀改善 PCI后心肌灌注、減輕心肌損傷的潛在機制。

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