趙 穎 鄒文衛(wèi) 杜葉平 石 巖 田作蓉 王增軍 黃紅娟 趙連東

江蘇淮安市第二人民醫(yī)院 1)神經(jīng)內(nèi)科 2)重癥醫(yī)學(xué)科 淮安 223002

肺炎是急性卒中最常見的并發(fā)癥之一,也是卒中患者病情加重和死亡的主要原因之一。2003年,Hilker等[1]將這種肺炎稱為卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)。比阿培南是新型碳青霉烯類抗生素,2002年首先在日本上市,對革蘭陰性菌有良好細(xì)胞穿透力,較少發(fā)生其他β-內(nèi)酰胺類抗生素常見的細(xì)菌耐藥性問題。臨床主要用于治療中、重度細(xì)菌感染。2009-01～2011-03本研究小組對我院神經(jīng)內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)病房中痰培養(yǎng)革蘭氏陰性菌陽性的126例中、重度卒中相關(guān)性肺炎隨機(jī)應(yīng)用比阿培南、亞胺培南進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)比阿培南具有良好的細(xì)菌清除率,且不良反應(yīng)出現(xiàn)率低,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2009-01～2011-03收住我院神經(jīng)內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)病房中痰培養(yǎng)革蘭氏陰性菌陽性的120例中重度卒中相關(guān)性肺炎患者,隨機(jī)分為組1(常規(guī)劑量比阿培南組)、組2(大劑量比阿培南組)和組3(亞胺培南組),3組患者嚴(yán)重程度指標(biāo)(癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 藥品 注射用比阿培南,規(guī)格為每瓶0.3 g,南京先聲東元制藥公司生產(chǎn),批號:92-101204;注射用亞胺培南-西司他丁(泰能),規(guī)格為每瓶1.0 g(含亞胺培南0.5 g,西司他丁0.5 g),默沙東(中國)有限公司生產(chǎn),批號:110021。

1.3 給藥方法 入選者按隨機(jī)數(shù)字法分成3組:組l接受注射用比阿培南,2次/d,0.3 g/次,以0.9%注射用氯化鈉溶液100 mL充分溶解后30 min內(nèi)靜滴,2次用藥間隔至少8 h;組2接受比阿培南,2次/d,0.6 g/次,以0.9%注射用氯化鈉溶液100 mL充分溶解后30 min內(nèi)靜滴,2次用藥間隔至少8 h;組3接受亞胺培南-西司他丁,2～3次/d,1.0 g/次,以0.9%注射用氯化鈉溶液100 mL溶解后30 min內(nèi)靜滴,2次用藥間隔至少8 h。療程均為7～14 d。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效:根據(jù)1998年衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》,臨床療效按痊愈、顯效、進(jìn)步和無效進(jìn)行評價(jià)。痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查4項(xiàng)完全恢復(fù)正常,細(xì)菌清除;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情好轉(zhuǎn),小于3項(xiàng)有所改善,但不夠明顯;無效:用藥72 h后病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重者?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 細(xì)菌學(xué)療效:細(xì)菌學(xué)療效按照細(xì)菌清除(治療中及停藥后第1天細(xì)菌培養(yǎng)無病原菌生長)、未清除(療程結(jié)束后原病原菌依然存在)、替換(療程結(jié)束后原病原菌清除,但培養(yǎng)出新的病原菌,無感染臨床表現(xiàn),無需進(jìn)行治療)來評定。

1.5 不良反應(yīng) 用藥前后進(jìn)行常規(guī)體檢與常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。評價(jià)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查值異常與所研究藥物的關(guān)系,按肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)及無法評定5級進(jìn)行評價(jià),前兩者計(jì)為不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,2組患者療效及其他臨床資料比較,分別采用χ2檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評價(jià) 臨床療效觀察結(jié)果,總有效率組1為54.76%,組2為64.28%,組3為66.67%,組1與組2及組3比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),組2與組3相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),詳細(xì)結(jié)果見表1。

表1 抗感染臨床療效評價(jià) [例(%)]

2.2 細(xì)菌療效評價(jià) 126例患者痰液樣本培養(yǎng)結(jié)果分析顯示,共67例患者分離出病原菌87株(無多重感染),細(xì)菌陽性率53.17%(67/126)。組1患者中21例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性,分離出病原菌21株,細(xì)菌陽性率50.00%(21/42),治療后細(xì)菌清除率80.95%(17/21);組2患者中24例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性,分離出病原菌24株,細(xì)菌陽性率57.14%(24/42),治療后細(xì)菌清除率91.67%(22/24)。組3患者中22例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性,分離出病原菌22株,細(xì)菌陽性率52.38%(22/42),治療后細(xì)菌清除率95.45%(21/22),組1與組2、組3相比細(xì)菌清除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,組2與組3相比細(xì)菌清除率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),3組患者的細(xì)菌清除情況見表2。

表2 患者痰液樣本細(xì)菌學(xué)檢測及細(xì)菌清除率分析 (株)

2.3 不良反應(yīng) 組1中1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。組2中1例出現(xiàn)頭暈、頭痛,1例出現(xiàn)肝酶升高,1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),1例出現(xiàn)心悸。組3中1例出現(xiàn)頭暈、頭痛,1例出現(xiàn)肝酶升高,1例出現(xiàn)白細(xì)胞減少。3組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.9%、5.6%和6.1%,3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。上述不良反應(yīng)一般可自行消失,無需特殊干預(yù)處理。

3 討論

腦卒中是目前人類疾病三大死亡原因之一,是人類致殘的主要原因[2]。肺炎是腦卒中常見并發(fā)癥,顯著增加腦卒中患者的病死率和致殘率,影響患者預(yù)后[3],降低肺部感染率意味著提高腦率中的救治成功率[4]。國外研究認(rèn)為,并發(fā)下呼吸道感染的急性腦卒中患者,＜30 d的病死率是無感染患者的3倍[5]。曲方等[6]對82例卒中患者的尸檢結(jié)果證實(shí),肺炎發(fā)生率63.4%,直接死于肺炎者占13.4%。卒中相關(guān)性肺炎是臨床確診的急性卒中患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀,根據(jù)特定診斷程序而確診的肺炎,于2003年首次由Hilker等提出。這一概念已被逐漸接受和認(rèn)識。SAP由于卒中后意識障礙、吞咽障礙、全身免疫功能下降及呼吸道局部防御功能下降、交叉感染等因素,有別于一般肺炎,SAP的發(fā)生率較高,致病原多種多樣,在病程中致病原可能會不斷變換,病原微生物常出現(xiàn)多藥耐藥性,而且自然病程復(fù)雜。SAP能直接影響患者預(yù)后,延長住院時(shí)間,增加醫(yī)療費(fèi)用,使病死率增高,因此備受神經(jīng)科醫(yī)生的關(guān)注。有研究結(jié)果表明,SAP患者革蘭陰性菌感染占34.6%,主要是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑氏不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等,革蘭陽性菌感染占23.3%,主要是金黃色葡萄球菌[7]。由于社會的老齡化,NICU中高齡老人增多,機(jī)體基礎(chǔ)狀況較差,加之近年來廣譜抗菌藥物的大量使用,耐藥菌株逐漸增多,中重度卒中相關(guān)性肺炎抗生素選擇往往比較棘手局限。

比阿培南是一種新型的碳青霉烯類抗生素,主要特點(diǎn)是擁有β-內(nèi)酰胺類抗生素所具有的最廣泛的抗菌活性,抗菌譜涵蓋了大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌(包括綠膿桿菌)及厭氧菌。它可以抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,較少出現(xiàn)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素易于產(chǎn)生的耐藥性,這是因?yàn)樗鼘Υ蠖鄶?shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有穩(wěn)定性,能與青霉素結(jié)合蛋白緊密結(jié)合,并很好地滲入到革蘭陰性細(xì)菌內(nèi)[8]。比阿培南不同于亞胺培南,其結(jié)構(gòu)在C1位上有一個(gè)1β-甲基,對人腎脫氫肽酶-1(DHP-1)的水解作用更為穩(wěn)定,可以單獨(dú)用藥,無需與DHP-1的抑制劑聯(lián)用。比阿培南與其他已上市的碳青霉烯類抗生素相比,腎毒性幾乎為零,可以單獨(dú)給藥,且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,不會誘發(fā)癲,能用于細(xì)菌性腦膜炎的治療?？咕钚耘c美羅培南相當(dāng),抑制銅綠假單胞菌和厭氧菌的活性比亞胺培南強(qiáng)2～4倍,抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強(qiáng)4～8倍,是更安全、有效的碳青霉烯類抗生素。本研究顯示,組2與組3有效率、細(xì)菌清除率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),而組1有效率、細(xì)菌清除率均低于組2與組3(P＜0.05),3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與既往研究報(bào)道的常規(guī)劑量比阿培南治療效果與亞胺培南相當(dāng)不同[9],常規(guī)劑量給藥比阿培南療效弱于亞胺培南,而高濃度給藥,比阿培南作用與亞胺培南相當(dāng),不良反應(yīng)發(fā)生率未因濃度增加而增加,使用相對安全。國外報(bào)道應(yīng)用比阿培南治療下呼吸道感染和復(fù)雜性尿路感染患者,臨床有效率分別為94.8%和94.7%(亞胺培南/西司他丁組為92.8%和93.4%)[10],本研究中2組有效率均低于國外報(bào)道,考慮與研究病例為中重度卒中相關(guān)性肺炎及耐藥菌株多有關(guān)。

國產(chǎn)比阿培南有良好的抗菌作用和臨床效果,以及較輕的不良反應(yīng),臨床有效率和細(xì)菌清除率與常用品牌藥物亞胺培南-西司他丁鈉相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在很大程度上解決了中、重度卒中相關(guān)性肺炎耐藥菌株多、預(yù)后差的問題,在中、重度卒中相關(guān)性肺炎的治療方面有廣闊應(yīng)用前景。

[1] Hilder R,Poetter C,Findeisen N,et al.Nosocomial pneumonia after acute stroke:implications for neurological intensive caremedicine[J].Stroke,2003,34:975-981.

[2] 伏軍賢,徐博,楊鋒.急性腦卒中的治療[J].中國急救醫(yī)學(xué),2003,23(2):90-94.

[3] Elovic E.Principles of pharmaceutical management of spastic hypertonia[J].Phy s Med Rehabil Clin N Am,2001,12(4):793-816.

[4] 程立山,高朋杰,陳晶,等.腦梗死后并發(fā)肺部感染對病情演變的影響[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2010,13(4):39-40.

[5] Katazan IL,Cebul RD,Husak SH,et al.The effect of pneumonia on mortality among patients hospitalized for acute stroke[J].Neurology,2003,60(4):620-625.

[6] 曲方,田江,宋福林,等.腦卒中患者肺部并發(fā)癥82例尸檢分析[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2004,30:390-391.

[7] 張道培,閏福嶺,徐海清,等.神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)測因素與臨床特點(diǎn)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008,18(8):1 072-1 075.

[8] Ubukata K,Chiba N,Kobayashi R,et al.Comparison of in vitro activity of biapenem with other antimicrobial agents against clinical isolates of pseudomonas aeruginosa[J].Chemother Jpn,2002,50(1):1-10.

[9] 劉成偉,涂植光,黃文祥,等.比阿培南和亞胺培南對呼吸道和泌尿道致病菌的體外抗菌活性比較[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2007,30(7):770-773.

[10] Perry CM,Ibbotson T.Biapenem[J].Drugs,2002,62:2 221-2 234.