趙 穎 孫躍民

半乳凝素（Gal）-3是一種分子質(zhì)量為29~35 ku的可溶性的β-半乳糖苷結(jié)合蛋白，可與細胞外基質(zhì)、細胞內(nèi)糖蛋白和細胞表面分子相互作用，存在于多種細胞的細胞質(zhì)、細胞核、細胞表面以及細胞外基質(zhì)，參與細胞黏附、增殖、活化、凋亡等，介導許多炎癥性疾病的免疫應答狀態(tài)，并有可能成為炎癥性疾病的治療靶點。最近Gal-3在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中所起的作用日益受到關注，主要表現(xiàn)在肥大心肌細胞中的高表達、促進成纖維細胞的增生和調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)方面，筆者對此做一綜述。

1 Gal-3概況

1.1 Gal-3的結(jié)構(gòu) 半乳凝素家族是動物凝集素家族的一員,大約由14個成員組成，每一個成員對β-半乳糖均有親和力且含有約130個氨基酸組成的結(jié)構(gòu)保守的糖識別結(jié)構(gòu)域（CRD）。其中Gal-3是唯一的脊椎動物半乳凝素，與其他成員不同，它的氨基端有由富含脯氨酸和甘氨酸的9個氨基酸殘基組成的長N末端，CRD就連接在該末端上[1]，可以形成寡聚體[2]，與基質(zhì)糖蛋白、層黏連蛋白、纖維結(jié)合蛋白、巨噬細胞表面抗原-2等多種配體結(jié)合，參與很多生物學效應[1]。

1.2 促進炎癥反應 Gal-3是一種強大的炎癥信號，其促炎作用表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）促進中性粒細胞和單核細胞活化。（2）誘導肥大細胞炎癥介質(zhì)釋放。（3）促進中性粒細胞和層黏連蛋白及內(nèi)皮細胞的黏附。（4）趨化單核巨噬細胞，促進巨噬細胞游走[1]。通過對Gal-3蛋白質(zhì)和mRNA的測定，可以證明巨噬細胞是Gal-3的主要來源。Gal-3可促進巨噬細胞釋放介質(zhì)，增強單核細胞的趨化性，擴大促炎因子的作用[3]，反過來又可引起巨噬細胞的活化，是巨噬細胞的正性調(diào)節(jié)劑[2]。Gal-3基因突變可導致巨噬細胞吞噬功能和炎癥反應的減弱[4]。

Gal-3不僅可以以傳統(tǒng)的方式激活巨噬細胞，而且還可以通過其獨特表型白細胞介素（IL）-4/IL-13正性調(diào)節(jié)甘露糖受體基因，激活CD98引起磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）持續(xù)活化，來激活巨噬細胞[5-6]，這與傳統(tǒng)的由干擾素（IFN）-γ引起的巨噬細胞的活化不同[7]。巨噬細胞對與纖維化有關的基因有正調(diào)節(jié)作用[6]，可刺激纖連蛋白和其他基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生[8]。當組織急性受損時，Gal-3是組織抵御外來微生物的重要成分，而持續(xù)的刺激引起慢性炎癥時，Gal-3又可介導器官瘢痕形成、組織纖維化來修復受損的組織，Gal-3是活躍于炎癥反應各個階段的分子調(diào)節(jié)劑，參與急性炎癥反應、慢性炎癥反應和組織修復的纖維化過程；慢性炎癥可以導致組織纖維化，導致組織結(jié)構(gòu)的損傷以至于器官的衰竭；組織成纖維細胞活化為肌成纖維細胞是纖維化過程的關鍵，但免疫系統(tǒng)也參與了這一過程，其中巨噬細胞就是很重要的免疫細胞[7]。已經(jīng)有研究顯示由巨噬細胞表達和分泌的Gal-3參與肝臟、腎臟與肺纖維化，是組織纖維化的重要機制[7]。

1.3 調(diào)節(jié)免疫應答 Gal-3主要參與先天性免疫,在多種免疫細胞中都有表達，包括樹突狀細胞、NK細胞、活化的T細胞和B細胞[9-10]。其中,在人類活化的原始T細胞中，Gal-3促進1型輔助T細胞（Th1）生長，限制2型輔助T細胞（Th2）和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的分化[10]，介導免疫應答。

2 Gal-3與心力衰竭 心力衰竭1年病死率為20%，5年病死率為50%[11]。心肌纖維化在心力衰竭病理生理中的地位已得到公認，Gal-3誘導成纖維細胞增殖、Ⅰ型膠原沉積和心室功能不全，是纖維化和心肌重塑的生物標志物，反映炎癥和纖維化的激活[3，12]，加速了心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展。研究證實，急、慢性心力衰竭患者血漿中Gal-3的水平明顯高于非心力衰竭者[13-14]，是心力衰竭預后的獨立預測因子[15]。

2.1 心肌重塑 心肌重塑是由于一系列復雜的分子和細胞機制導致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，是心力衰竭預后的決定因素,與疾病發(fā)展和不良預后有關[16]。有學者對182例心功能NYHA分級Ⅲ~Ⅳ級的心力衰竭患者進行了3個月的超聲心動圖隨訪，結(jié)果顯示Gal-3的水平與左心室重塑程度呈正相關[17]。

2.1.1 心肌細胞 健康小鼠和人的心肌細胞中Gal-3水平很低，隨著心衰的發(fā)生與發(fā)展急劇增加；對代償性心衰的小鼠進行心肌活檢，結(jié)果顯示預后不良小鼠的心肌細胞中Gal-3的水平高于對照組；對接受冠脈搭橋手術(shù)（CABG）并且伴有心肌肥大的患者進行心肌活檢，與僅接受CABG術(shù)的患者相比Gal-3 mRNA的表達明顯增加[18]，可能與Gal-3刺激釋放腫瘤壞死因子（TNF）和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）有關。TNF是一種調(diào)節(jié)機體免疫功能和代謝過程的多功能因子，由單核吞噬細胞分泌。血清中TNF升高可導致中性粒細胞介導的毒性損傷，引起心肌細胞變形和收縮，誘導心肌細胞肥大；TNF還可刺激心肌細胞合成、釋放NO而直接促發(fā)心肌細胞凋亡[19]。AGEs在人體內(nèi)聚集可以增加心肌細胞的僵硬度[20]，Gal-3是AGEs的特異性結(jié)合的受體，二者可形成AGE-受體復合體（RAGE）來調(diào)節(jié)AGEs的降解[21]，從而影響心肌細胞的僵硬度。

2.1.2 成纖維細胞 在正常小鼠的心肌成纖維細胞中注入外源性合成的Gal-3可以促進成纖維細胞的增生，它活化細胞周期蛋白D1后，依賴該蛋白的激酶抑制劑1A、βA，纖維連接蛋白1，細胞外信號調(diào)節(jié)激酶和PI3K隨之被激活，引起細胞骨架蛋白（α-SMA）和細胞外1型膠原α-1鏈（COL1A1）的增生進而激活成纖維細胞[12]，影響心肌重塑。

2.1.3 細胞外基質(zhì) 細胞外基質(zhì)是主要由膠原蛋白和纖維連接蛋白等形成的一個互相連接的復雜的三維網(wǎng)絡狀空間結(jié)構(gòu)，其主要成分是Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白，對于心臟正常結(jié)構(gòu)的維持、心肌間力的傳導以及心肌舒縮協(xié)調(diào)性的維持具有重要意義，其中Ⅲ型膠原蛋白是有彈性的蛋白,而Ⅰ型則是僵硬的纖維狀蛋白[22]。在健康小鼠心包中持續(xù)低劑量注入Gal-3可引起膠原蛋白的增生，且對Ⅰ型膠原的增生作用是Ⅲ型的3倍[18]，從而引起心肌組織僵硬度增加，導致左室功能不全。

Gal-3不僅可以影響膠原蛋白的增生,而且可以通過金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）影響細胞外基質(zhì)的分解。如Gal-3可以通過磷酸張力蛋白原（PTEN）調(diào)節(jié)MMP14的分解，影響組織纖維化[12]。

Lin等[23]對Gal-3與細胞外基質(zhì)的關系進行了研究，納入了106例NYHA分級Ⅱ~Ⅲ級的慢性心力衰竭患者，檢測血漿中Gal-3、Ⅰ型前膠原肽（PINP）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢNP）、MMP2和TIMPs的水平，結(jié)果顯示Gal-3與細胞外基質(zhì)的增生有關，與患者的年齡、性別和左室射血分數(shù)無關。

2.2 臨床研究 Sharma等[18]分別對主動脈狹窄的射血分數(shù)正常和下降的患者進行心肌活檢，結(jié)果顯示Gal-3在射血分數(shù)下降組的心肌細胞中高表達。Kimmenade等[13]在臨床研究中評價了Gal-3作為心力衰竭患者血漿標志物的價值，該研究觀察了599例急性呼吸困難起病的患者，其中診斷為急性心衰的209例血漿中Gal-3高于非心衰患者；對于60 d病死率的預測,Gal-3的ROC曲線下面積大于B型鈉尿肽（BNP），經(jīng)多因素回歸分析，Gal-3與BNP對心衰患者病死率與再住院率的預測價值高于各自單獨預測的價值。Milting等[24]對55例需要機械循環(huán)支持的終末期心衰患者與40例健康者進行了研究，結(jié)果顯示心力衰竭組Gal-3血漿水平高于健康對照組，且在體外循環(huán)支持后并未下降，這與BNP不同，并且經(jīng)體外循環(huán)后死亡者血漿中Gal-3的水平高于存活者，提示Gal-3水平與心衰患者的病死率可能呈正相關。與此相似，COACH研究肯定了血漿Gal-3水平在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的地位，并指出與BNP不同，Gal-3不能監(jiān)測治療效果[25]。Liu等[21]將Gal-3的抑制劑N-乙酰-絲氨酰-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）與Gal-3一同注入心包，結(jié)果顯示其不僅能阻止Gal-3引起的纖維化與炎癥，而且可以延緩心功能不全。DEAL-HF研究指出雖然Gal-3水平升高與年齡、腎功能不全以及心衰的嚴重性有關，但Gal-3仍然是慢性心力衰竭患者死亡的獨立預測因子[15]。最近一項研究觀察了592例心力衰竭患者，隨訪18個月，結(jié)果顯示Gal-3與患者的病死率呈正相關，而且相對于射血分數(shù)下降心力衰竭患者而言，對于射血分數(shù)正常心力衰竭患者的預后價值更大[26]。心臟結(jié)構(gòu)與功能的變化往往早于患者出現(xiàn)相應的臨床癥狀[27],及時識別這些患者并評價預后有重要的臨床價值。

心力衰竭患者血漿中Gal-3增高，且與疾病的不良預后有關，其機制可能與其參與炎癥免疫應答，促進心肌重塑有關。Gal-3對心力衰竭的早期診斷和預后判斷有重要的參考價值，便于醫(yī)生對患者進行個體化治療，可能成為心衰治療靶點，但仍需進一步研究證實。

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