方 玲，朱新冰，范同梅

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150；3.天津市河西區(qū)婦產科醫(yī)院，天津 300193）

痛經分為原發(fā)性痛經和繼發(fā)性痛經，原發(fā)性痛經（PD）的發(fā)生多與內分泌、精神、神經等因素有關，繼發(fā)性痛經多由較明確的器質性病變?？偟膩碚f，痛經的發(fā)生多由綜合因素所致，提示臨床實踐過程中可能單一治療效果不甚理想，亦需采取中西結合、配合心理等綜合治療。

1 中醫(yī)學對痛經病因病機的認識

中醫(yī)學對痛經的病因早有認識，原發(fā)性痛經主要是由于婦女在行經期間，受到致病因素的影響，導致沖任郁阻或寒凝經脈，使氣血運行不暢，胞宮經血流通受阻，以致“不通則痛”；或沖任、胞宮失于濡養(yǎng)，不榮則痛。依據(jù)疼痛的特點可將痛經分為氣滯血瘀、寒濕凝滯、濕熱瘀阻、氣血虛弱、肝腎虧損等證型?！夺t(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》指出痛經有寒熱、虛實之不同。寒者，如《素問舉痛論》說：“寒氣入經而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故猝然而痛?！敝我詼囟ㄖ?。熱者，如朱丹溪說：“經將來腹中陣痛，乍作乍止者，血熱氣實也?！敝我郧宥ㄖ?。實者，如《醫(yī)宗金鑒》說：凡經來腹痛，若因氣滯血者，則多脹滿，因血滯氣者，則多疼痛。”治以行而通之。虛者，江之蘭《醫(yī)律筏》說：“氣虛則氣行遲，遲則郁滯而痛；血虛則氣行疾，疾則前氣未行而后氣又至，亦令郁滯而痛?！敝我匝a而通之。正是對痛經寒、熱、虛、實機制的解釋?！陡登嘀髋啤氛J為痛經與肝、腎、脾有關。

劉弘研究表明[1]，中醫(yī)藥治療痛經臨床觀察，從出現(xiàn)頻數(shù)的角度看,排在前10位的證型為：氣滯血瘀證、氣血虛弱證、寒濕凝滯證、肝腎虧虛證、寒凝血瘀證、寒凝胞中證、肝郁氣滯證、濕熱蘊結證、陽虛寒凝證、血瘀型；從各個證型所報道的病例數(shù)來看,排在前10位的證型為：氣滯血瘀證、寒濕凝滯證、寒凝血瘀證、氣血虛弱證、寒凝胞中證、肝郁氣滯證、肝腎虧虛證、血瘀型、濕熱蘊結證、腎虛血瘀證。痛經的辨證分型雖比較繁雜,但不脫離氣血、寒熱、虛實、陰陽八綱辨證，有虛證、實證和虛實夾雜證。徐紅玲等[2]認為痛經以血瘀寒凝為多見。痛之因，古人概稱為“不通則痛”，人之氣血周流經脈環(huán)行，以暢流通順為用，不可阻滯不通，血喜熱而惡寒，《內經》云：“血得熱則通，遇寒則澀而不行。”使用清代王清任的少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀型痛經66例，治愈率為87.9%，有效率達100%。采用中西醫(yī)結合療法用布洛芬和少腹逐瘀湯治療原發(fā)性痛經具有療效確切，標本兼治的特點，值得臨床推廣應用。王文靜[3]用膈下逐瘀湯治療氣滯血瘀型痛經70例，患者中痊愈58例，好轉10例，未愈2例總有效率為99.14%。中醫(yī)學認為氣滯血瘀型痛經，多因情志抑郁，沖任氣血郁滯，肝失調節(jié)，氣血流行欠暢通，故于經前一、二日或月經期小腹脹痛，拒按，經行不暢。經血瘀滯故色黯有塊。血塊排出后瘀滯減輕，氣血暫通，故疼痛緩解。瘀滯隨經血而外泄，故經后疼痛消失。使用膈下逐瘀湯理氣化瘀止痛，達到調經止痛的效果。程萍等[4]，觀察痛經臨床212例的中醫(yī)分型與女性激素的關系,通過性激素這個客觀的指標來判定中醫(yī)的辨證分型。按照中醫(yī)辨證分型分為:氣滯血瘀型、濕熱瘀阻型、寒濕凝滯型、陽虛內寒型、氣血虛弱型、肝腎虛虧型。結論:氣滯血瘀型的E2水平均明顯高于其他4型。肝腎虛虧型的卵泡刺激素（FSH）明顯高于其他4型。說明E2的水平與氣滯血瘀型有關，F(xiàn)SH的水平與肝腎虛虧型有關。李鳳文等[5]認為，本病的病機多責之于邪氣內伏或精血素虧；病性為本虛標實、虛實夾雜，以實為主，實邪則以“氣滯、血瘀、寒凝、熱結”比較突出。

歷代醫(yī)家對痛經的論述頗多。眾醫(yī)家認為，痛經的病位在沖任、胞宮，與腎、脾、肝三臟密切相關，變化在氣血，表現(xiàn)為痛癥?！安煌▌t痛”、“不榮則痛”是導致痛經發(fā)生的主要病因病機。

2 現(xiàn)代醫(yī)學對痛經病因病機的認識

痛經發(fā)病機制至今未明。很多研究表明原發(fā)性痛經與縮宮素（OT）、雌二醇（E2）、前列腺素（PG）、血管內皮素（ET）-1、鈣離子濃度等的變化有關，在月經周期的不同階段，內膜中OT、E2、PG、ET-1、鈣離子濃度含量呈周期性變化。人們借助于動物實驗關注并進行分子生物學或是生物信息學等方面的研究，通過系統(tǒng)考察子宮內膜、子宮平滑肌等細胞受體表達，激素分泌以及細胞內信號轉導等闡明PD的發(fā)病機制及病理改變。

2.1 OT與痛經發(fā)病機制關系 原發(fā)性痛經的發(fā)病機制主要為子宮不正常收縮，導致子宮平滑肌缺血，子宮肌肉的缺血又可引起子宮肌肉的痙攣性收縮，從而產生疼痛而出現(xiàn)痛經[6]。越來越多的證據(jù)表明，導致原發(fā)性痛經發(fā)生的子宮異常收縮是由受體介導的，其中縮宮素受體（OTR）在原發(fā)性痛經形成中起著重要作用[7]。OT與OTR結合后發(fā)揮生理作用，可以介導非妊娠子宮的收縮。在非孕子宮的內膜組織、子宮平滑肌細胞都有含有OTR，雖然在正常非妊娠子宮OTR表達較少，但在病理條件下通過縮宮素的刺激可以使子宮OTR高表達[8-9]，從而增加子宮對OT的敏感性。

2.2 OT與E2的相關性 在月經周期正常和絕經后的婦女，子宮OTR水平與E2無關。而在病理狀態(tài)下E2是促進子宮對OT的敏感性的重要物質，而且E2可增加大鼠子宮和人蛻膜培養(yǎng)物中OT基因的表達[10]。OTR介導了原發(fā)性痛經過程中的子宮異常收縮[7]。子宮對OT的敏感性依賴于受體密度，在病理條件下通過E2和（或）OT的刺激可以使子宮OTR高表達[8-9]。經前期即E2分泌的第二高峰期，如E2分泌量異常增加會使子宮肌層的OTR的合成增加，從而增加子宮對OT的敏感性。人子宮肌層組織體外培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以按劑量、時間依賴的方式增加OTR的含量[11]。

2.3 OT與ET-1的相關性 ET是一種首先由豬的血管內皮細胞中分離純化出的21個氨基酸組成的生物活性多肽，包括3個異構體，即ET-1、ET-2、ET-3，子宮組織中主要生成ET－1，其活性也最強，是子宮血管的強烈收縮劑。ET是目前所知的最強的血管收縮劑，又是血管內皮損傷性疾病共同的重要致病因子[12]。OT與ET-1，一氧化氮（NO）含量變化密切相關。ET-1其含量升高導致痛經發(fā)生，NO生成量增多時抑制子宮收縮[13]，由OT所致的痛經模型大鼠子宮組織ET-1含量明顯升高，NO含量降低。子宮內膜細胞ET受體位點多于PGF2α的受體結合位點。內源性ET促進花生四烯酸的臺成，ET與花生四烯酸能夠刺激PGF2α合成釋放。ET對內膜的調節(jié)作用可能強于PGF2α，除其直接收縮血管外，又能與PGF2α協(xié)同作用，導致內膜血流和血管床的變化，研究ET可能是探討子宮內膜血管功能的重要新途徑。

2.4 OT與PGF2α的相關性 PG在體內合成中有多種代謝物，目前認為與疼痛有關的主要是 PGF2α、PGE2、PGI2、TXA2[14]。PG水平失調或異常表達是痛經形成的重要原因。研究表明[15]，痛經婦女子宮血和子宮組織中PG水平明顯高于非痛經婦女，PGF2α與PGE2比值明顯升高。前列腺素合成抑制劑（PGSI），能抑制內膜的PGs合成，顯著降低子宮收縮的振幅和頻度。

國外研究顯示，用OT刺激人的蛻膜細胞，也能產生PGF2α[16]。應用PG合成抑制劑將大大降低預產期大鼠子宮內的OTR，而應用PGF2α將使OTR的量重新升高。由此可見存在這樣一個正反饋環(huán)：OT刺激PG的合成，PG又刺激OTR的合成。賈瑞結等實驗從細胞學角度驗證了PG刺激OTR 合成的推斷。實驗結果顯示，PGE2、PGG2α、PGE2與PGF2α共干預可增加人子宮平滑肌細胞中OTR的表達,并且PGE2與PGF2α具有協(xié)同作用,共干預時較PGE2、PGF2α單獨干預對增加OTR表達的作用明顯增強[17]?？s宮素不僅直接作用于子宮肌細胞引起子宮收縮,而且同時刺激內膜細胞釋放PGF2α引起痛經[18]。OT與子宮內膜細胞OTR結合后，可以影響PGF2α合成，以旁分泌的方式刺激平滑肌收縮，引起并加重痛經[19-20]。OT、PGF2α引起子宮平滑肌痙攣性收縮,是較公認的體內子宮痙攣（類痛經反應）的病理模型[21]。OT與子宮內膜細胞OTR結合后，可以激活磷酸肌醇循環(huán)，甘油二酯作為第二信使活化蛋白激酶C，作用于花生四烯酸誘導內膜合成PGF2α，以旁分泌的方式刺激平滑肌收縮，引起并加重痛經[22]。

2.5 OT與鈣離子濃度的相關性 由于胞外Ca2+內流和NO水平降低會導致血管和子宮肌膜的收縮，使子宮內膜供血不足產生痛經，故Ca2+和NO與痛經的發(fā)生有著重要關系[23]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：痛經時，子宮發(fā)生缺血一再灌注損傷，使大量Ca2+進入細胞內，細胞內Ca2+超載引起細胞的能量耗竭，細胞膜受損，還可以導致子宮肌痙攣[24]。OT與受體結合后由第二信使介導，通過肌細胞膜上電壓或激素調控細胞外鈣內流產生宮縮作用，此外，當OT與受體結合后還可以動員儲存在內質網(wǎng)和肌漿網(wǎng)中的細胞內鈣釋放，從而引發(fā)宮縮[25]。OT可與子宮平滑肌細胞OTR結合，直接作用于子宮肌細胞，通過磷酸肌醇（IP3）合成，誘導鈣離子內流，從而直接誘導收縮[26]。

3 討論

以往認為催產素與痛經關系不大。但近來研究證實，非孕子宮也存在催產素受體。給痛經婦女輸入高張鹽水后，血中催產素水平也升高，用催產素拮抗劑，競爭性抑制催產素受體，可以有效緩解痛經，由此也可看出催產素是增加子宮收縮導致痛經的重要因素。目前已經發(fā)現(xiàn)，可以造成子宮過度收縮的原因有：催產素、E2、PG、ET-1、鈣離子、血管加壓素、白三烯等。

現(xiàn)代醫(yī)學認為原發(fā)性痛經疼痛的發(fā)生主要由于E2和OT水平的異常升高導致子宮痙攣性收縮、缺血而產生疼痛。傳統(tǒng)醫(yī)學認為“氣血失調”是痛經發(fā)生的關鍵，因此人們將子宮缺血痙攣性收縮的現(xiàn)象稱為氣血失調。其一，對月經生理，學術界普遍認為中醫(yī)的“腎－天癸－沖任－子宮軸”，可與西醫(yī)“下丘腦－垂體－卵巢－子宮軸”互相滲透來理解，中醫(yī)治療軸心的平衡在于“氣血調和”；現(xiàn)代醫(yī)學治療軸心的平衡在于“激素水平的正?！?。其二，現(xiàn)代醫(yī)學認為，根據(jù)月經周期中血中性激素水平的變化，正常排卵后10 d正是E2第二高峰期，即經前3～5 d，異常升高的E2激活縮宮素受體，導致子宮痙攣性收縮而產生疼痛。中醫(yī)認為痛經之所以隨月經周期而發(fā)作，是因為經期或經期前后，沖任氣血變化，血海由滿盈而溢泄，氣血由盛實而驟虛，沖任、胞宮氣血變化急驟，易形成氣血失調的病理機制，導致痛經。方玲等依據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學對原發(fā)性痛經病理生理過程的認識，基于多年臨床實踐和前期研究基礎[27-28]，采用實驗性大鼠痛經模型、OTR高表達離體子宮肌條、子宮內膜細胞和子宮平滑肌細胞實驗，根據(jù)月經周期陰陽氣血的消長變化，在行經前3～5 d，選用臨床有效方劑——經前三劑止痛方（JQF），基于E2-OTR-子宮興奮調節(jié)通路探討“和血調經通絡”法治療原發(fā)性痛經的分子機制，明確提出“調氣和血止痛”法的方藥JQF，能適時降低血清及子宮組織中的E2，抑制OTR與雌激素受體（ER），降低PGF2α及與PGE2比值，阻止了子宮平滑肌的收縮，有效的治療痛經。此研究以期利用現(xiàn)代科學技術、研究思路和實驗手段充分闡釋中醫(yī)藥治療原發(fā)性痛經的特色和優(yōu)勢，整體提升中醫(yī)藥對該病的認識與治療水平。同時可為作用機制明確的現(xiàn)代中藥有效方劑的研發(fā)奠定基礎，為緩解甚或解除原發(fā)性痛經患者的病痛，改善其的生活質量提供安全有效的藥物。

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