方 玲，朱新冰，范同梅

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150；3.天津市河西區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300193）

痛經(jīng)分為原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)，原發(fā)性痛經(jīng)（PD）的發(fā)生多與內(nèi)分泌、精神、神經(jīng)等因素有關(guān)，繼發(fā)性痛經(jīng)多由較明確的器質(zhì)性病變?？偟膩?lái)說(shuō)，痛經(jīng)的發(fā)生多由綜合因素所致，提示臨床實(shí)踐過(guò)程中可能單一治療效果不甚理想，亦需采取中西結(jié)合、配合心理等綜合治療。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)痛經(jīng)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)對(duì)痛經(jīng)的病因早有認(rèn)識(shí)，原發(fā)性痛經(jīng)主要是由于婦女在行經(jīng)期間，受到致病因素的影響，導(dǎo)致沖任郁阻或寒凝經(jīng)脈，使氣血運(yùn)行不暢，胞宮經(jīng)血流通受阻，以致“不通則痛”；或沖任、胞宮失于濡養(yǎng)，不榮則痛。依據(jù)疼痛的特點(diǎn)可將痛經(jīng)分為氣滯血瘀、寒濕凝滯、濕熱瘀阻、氣血虛弱、肝腎虧損等證型?！夺t(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》指出痛經(jīng)有寒熱、虛實(shí)之不同。寒者，如《素問(wèn)舉痛論》說(shuō)：“寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故猝然而痛?！敝我詼囟ㄖ嵴?，如朱丹溪說(shuō)：“經(jīng)將來(lái)腹中陣痛，乍作乍止者，血熱氣實(shí)也?！敝我郧宥ㄖ?。實(shí)者，如《醫(yī)宗金鑒》說(shuō)：凡經(jīng)來(lái)腹痛，若因氣滯血者，則多脹滿，因血滯氣者，則多疼痛?！敝我孕卸ㄖＬ撜?，江之蘭《醫(yī)律筏》說(shuō)：“氣虛則氣行遲，遲則郁滯而痛；血虛則氣行疾，疾則前氣未行而后氣又至，亦令郁滯而痛。”治以補(bǔ)而通之。正是對(duì)痛經(jīng)寒、熱、虛、實(shí)機(jī)制的解釋。《傅青主女科》認(rèn)為痛經(jīng)與肝、腎、脾有關(guān)。

劉弘研究表明[1]，中醫(yī)藥治療痛經(jīng)臨床觀察，從出現(xiàn)頻數(shù)的角度看,排在前10位的證型為：氣滯血瘀證、氣血虛弱證、寒濕凝滯證、肝腎虧虛證、寒凝血瘀證、寒凝胞中證、肝郁氣滯證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、陽(yáng)虛寒凝證、血瘀型；從各個(gè)證型所報(bào)道的病例數(shù)來(lái)看,排在前10位的證型為：氣滯血瘀證、寒濕凝滯證、寒凝血瘀證、氣血虛弱證、寒凝胞中證、肝郁氣滯證、肝腎虧虛證、血瘀型、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、腎虛血瘀證。痛經(jīng)的辨證分型雖比較繁雜,但不脫離氣血、寒熱、虛實(shí)、陰陽(yáng)八綱辨證，有虛證、實(shí)證和虛實(shí)夾雜證。徐紅玲等[2]認(rèn)為痛經(jīng)以血瘀寒凝為多見。痛之因，古人概稱為“不通則痛”，人之氣血周流經(jīng)脈環(huán)行，以暢流通順為用，不可阻滯不通，血喜熱而惡寒，《內(nèi)經(jīng)》云：“血得熱則通，遇寒則澀而不行?！笔褂们宕跚迦蔚纳俑怪痧鰷委熀鲂屯唇?jīng)66例，治愈率為87.9%，有效率達(dá)100%。采用中西醫(yī)結(jié)合療法用布洛芬和少腹逐瘀湯治療原發(fā)性痛經(jīng)具有療效確切，標(biāo)本兼治的特點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。王文靜[3]用膈下逐瘀湯治療氣滯血瘀型痛經(jīng)70例，患者中痊愈58例，好轉(zhuǎn)10例，未愈2例總有效率為99.14%。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣滯血瘀型痛經(jīng)，多因情志抑郁，沖任氣血郁滯，肝失調(diào)節(jié)，氣血流行欠暢通，故于經(jīng)前一、二日或月經(jīng)期小腹脹痛，拒按，經(jīng)行不暢。經(jīng)血瘀滯故色黯有塊。血塊排出后瘀滯減輕，氣血暫通，故疼痛緩解。瘀滯隨經(jīng)血而外泄，故經(jīng)后疼痛消失。使用膈下逐瘀湯理氣化瘀止痛，達(dá)到調(diào)經(jīng)止痛的效果。程萍等[4]，觀察痛經(jīng)臨床212例的中醫(yī)分型與女性激素的關(guān)系,通過(guò)性激素這個(gè)客觀的指標(biāo)來(lái)判定中醫(yī)的辨證分型。按照中醫(yī)辨證分型分為:氣滯血瘀型、濕熱瘀阻型、寒濕凝滯型、陽(yáng)虛內(nèi)寒型、氣血虛弱型、肝腎虛虧型。結(jié)論:氣滯血瘀型的E2水平均明顯高于其他4型。肝腎虛虧型的卵泡刺激素（FSH）明顯高于其他4型。說(shuō)明E2的水平與氣滯血瘀型有關(guān)，F(xiàn)SH的水平與肝腎虛虧型有關(guān)。李鳳文等[5]認(rèn)為，本病的病機(jī)多責(zé)之于邪氣內(nèi)伏或精血素虧；病性為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，以實(shí)為主，實(shí)邪則以“氣滯、血瘀、寒凝、熱結(jié)”比較突出。

歷代醫(yī)家對(duì)痛經(jīng)的論述頗多。眾醫(yī)家認(rèn)為，痛經(jīng)的病位在沖任、胞宮，與腎、脾、肝三臟密切相關(guān)，變化在氣血，表現(xiàn)為痛癥?！安煌▌t痛”、“不榮則痛”是導(dǎo)致痛經(jīng)發(fā)生的主要病因病機(jī)。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)痛經(jīng)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

痛經(jīng)發(fā)病機(jī)制至今未明。很多研究表明原發(fā)性痛經(jīng)與縮宮素（OT）、雌二醇（E2）、前列腺素（PG）、血管內(nèi)皮素（ET）-1、鈣離子濃度等的變化有關(guān)，在月經(jīng)周期的不同階段，內(nèi)膜中OT、E2、PG、ET-1、鈣離子濃度含量呈周期性變化。人們借助于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)關(guān)注并進(jìn)行分子生物學(xué)或是生物信息學(xué)等方面的研究，通過(guò)系統(tǒng)考察子宮內(nèi)膜、子宮平滑肌等細(xì)胞受體表達(dá)，激素分泌以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等闡明PD的發(fā)病機(jī)制及病理改變。

2.1 OT與痛經(jīng)發(fā)病機(jī)制關(guān)系 原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病機(jī)制主要為子宮不正常收縮，導(dǎo)致子宮平滑肌缺血，子宮肌肉的缺血又可引起子宮肌肉的痙攣性收縮，從而產(chǎn)生疼痛而出現(xiàn)痛經(jīng)[6]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，導(dǎo)致原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生的子宮異常收縮是由受體介導(dǎo)的，其中縮宮素受體（OTR）在原發(fā)性痛經(jīng)形成中起著重要作用[7]。OT與OTR結(jié)合后發(fā)揮生理作用，可以介導(dǎo)非妊娠子宮的收縮。在非孕子宮的內(nèi)膜組織、子宮平滑肌細(xì)胞都有含有OTR，雖然在正常非妊娠子宮OTR表達(dá)較少，但在病理?xiàng)l件下通過(guò)縮宮素的刺激可以使子宮OTR高表達(dá)[8-9]，從而增加子宮對(duì)OT的敏感性。

2.2 OT與E2的相關(guān)性 在月經(jīng)周期正常和絕經(jīng)后的婦女，子宮OTR水平與E2無(wú)關(guān)。而在病理狀態(tài)下E2是促進(jìn)子宮對(duì)OT的敏感性的重要物質(zhì)，而且E2可增加大鼠子宮和人蛻膜培養(yǎng)物中OT基因的表達(dá)[10]。OTR介導(dǎo)了原發(fā)性痛經(jīng)過(guò)程中的子宮異常收縮[7]。子宮對(duì)OT的敏感性依賴于受體密度，在病理?xiàng)l件下通過(guò)E2和（或）OT的刺激可以使子宮OTR高表達(dá)[8-9]。經(jīng)前期即E2分泌的第二高峰期，如E2分泌量異常增加會(huì)使子宮肌層的OTR的合成增加，從而增加子宮對(duì)OT的敏感性。人子宮肌層組織體外培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以按劑量、時(shí)間依賴的方式增加OTR的含量[11]。

2.3 OT與ET-1的相關(guān)性 ET是一種首先由豬的血管內(nèi)皮細(xì)胞中分離純化出的21個(gè)氨基酸組成的生物活性多肽，包括3個(gè)異構(gòu)體，即ET-1、ET-2、ET-3，子宮組織中主要生成ET－1，其活性也最強(qiáng)，是子宮血管的強(qiáng)烈收縮劑。ET是目前所知的最強(qiáng)的血管收縮劑，又是血管內(nèi)皮損傷性疾病共同的重要致病因子[12]。OT與ET-1，一氧化氮（NO）含量變化密切相關(guān)。ET-1其含量升高導(dǎo)致痛經(jīng)發(fā)生，NO生成量增多時(shí)抑制子宮收縮[13]，由OT所致的痛經(jīng)模型大鼠子宮組織ET-1含量明顯升高，NO含量降低。子宮內(nèi)膜細(xì)胞ET受體位點(diǎn)多于PGF2α的受體結(jié)合位點(diǎn)。內(nèi)源性ET促進(jìn)花生四烯酸的臺(tái)成，ET與花生四烯酸能夠刺激PGF2α合成釋放。ET對(duì)內(nèi)膜的調(diào)節(jié)作用可能強(qiáng)于PGF2α，除其直接收縮血管外，又能與PGF2α協(xié)同作用，導(dǎo)致內(nèi)膜血流和血管床的變化，研究ET可能是探討子宮內(nèi)膜血管功能的重要新途徑。

2.4 OT與PGF2α的相關(guān)性 PG在體內(nèi)合成中有多種代謝物，目前認(rèn)為與疼痛有關(guān)的主要是 PGF2α、PGE2、PGI2、TXA2[14]。PG水平失調(diào)或異常表達(dá)是痛經(jīng)形成的重要原因。研究表明[15]，痛經(jīng)婦女子宮血和子宮組織中PG水平明顯高于非痛經(jīng)婦女，PGF2α與PGE2比值明顯升高。前列腺素合成抑制劑（PGSI），能抑制內(nèi)膜的PGs合成，顯著降低子宮收縮的振幅和頻度。

國(guó)外研究顯示，用OT刺激人的蛻膜細(xì)胞，也能產(chǎn)生PGF2α[16]。應(yīng)用PG合成抑制劑將大大降低預(yù)產(chǎn)期大鼠子宮內(nèi)的OTR，而應(yīng)用PGF2α將使OTR的量重新升高。由此可見存在這樣一個(gè)正反饋環(huán)：OT刺激PG的合成，PG又刺激OTR的合成。賈瑞結(jié)等實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞學(xué)角度驗(yàn)證了PG刺激OTR 合成的推斷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PGE2、PGG2α、PGE2與PGF2α共干預(yù)可增加人子宮平滑肌細(xì)胞中OTR的表達(dá),并且PGE2與PGF2α具有協(xié)同作用,共干預(yù)時(shí)較PGE2、PGF2α單獨(dú)干預(yù)對(duì)增加OTR表達(dá)的作用明顯增強(qiáng)[17]。縮宮素不僅直接作用于子宮肌細(xì)胞引起子宮收縮,而且同時(shí)刺激內(nèi)膜細(xì)胞釋放PGF2α引起痛經(jīng)[18]。OT與子宮內(nèi)膜細(xì)胞OTR結(jié)合后，可以影響PGF2α合成，以旁分泌的方式刺激平滑肌收縮，引起并加重痛經(jīng)[19-20]。OT、PGF2α引起子宮平滑肌痙攣性收縮,是較公認(rèn)的體內(nèi)子宮痙攣（類痛經(jīng)反應(yīng)）的病理模型[21]。OT與子宮內(nèi)膜細(xì)胞OTR結(jié)合后，可以激活磷酸肌醇循環(huán)，甘油二酯作為第二信使活化蛋白激酶C，作用于花生四烯酸誘導(dǎo)內(nèi)膜合成PGF2α，以旁分泌的方式刺激平滑肌收縮，引起并加重痛經(jīng)[22]。

2.5 OT與鈣離子濃度的相關(guān)性 由于胞外Ca2+內(nèi)流和NO水平降低會(huì)導(dǎo)致血管和子宮肌膜的收縮，使子宮內(nèi)膜供血不足產(chǎn)生痛經(jīng)，故Ca2+和NO與痛經(jīng)的發(fā)生有著重要關(guān)系[23]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：痛經(jīng)時(shí)，子宮發(fā)生缺血一再灌注損傷，使大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載引起細(xì)胞的能量耗竭，細(xì)胞膜受損，還可以導(dǎo)致子宮肌痙攣[24]。OT與受體結(jié)合后由第二信使介導(dǎo)，通過(guò)肌細(xì)胞膜上電壓或激素調(diào)控細(xì)胞外鈣內(nèi)流產(chǎn)生宮縮作用，此外，當(dāng)OT與受體結(jié)合后還可以動(dòng)員儲(chǔ)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)中的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，從而引發(fā)宮縮[25]。OT可與子宮平滑肌細(xì)胞OTR結(jié)合，直接作用于子宮肌細(xì)胞，通過(guò)磷酸肌醇（IP3）合成，誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，從而直接誘導(dǎo)收縮[26]。

3 討論

以往認(rèn)為催產(chǎn)素與痛經(jīng)關(guān)系不大。但近來(lái)研究證實(shí)，非孕子宮也存在催產(chǎn)素受體。給痛經(jīng)婦女輸入高張鹽水后，血中催產(chǎn)素水平也升高，用催產(chǎn)素拮抗劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制催產(chǎn)素受體，可以有效緩解痛經(jīng)，由此也可看出催產(chǎn)素是增加子宮收縮導(dǎo)致痛經(jīng)的重要因素。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以造成子宮過(guò)度收縮的原因有：催產(chǎn)素、E2、PG、ET-1、鈣離子、血管加壓素、白三烯等。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為原發(fā)性痛經(jīng)疼痛的發(fā)生主要由于E2和OT水平的異常升高導(dǎo)致子宮痙攣性收縮、缺血而產(chǎn)生疼痛。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“氣血失調(diào)”是痛經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵，因此人們將子宮缺血痙攣性收縮的現(xiàn)象稱為氣血失調(diào)。其一，對(duì)月經(jīng)生理，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為中醫(yī)的“腎－天癸－沖任－子宮軸”，可與西醫(yī)“下丘腦－垂體－卵巢－子宮軸”互相滲透來(lái)理解，中醫(yī)治療軸心的平衡在于“氣血調(diào)和”；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療軸心的平衡在于“激素水平的正?！?。其二，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，根據(jù)月經(jīng)周期中血中性激素水平的變化，正常排卵后10 d正是E2第二高峰期，即經(jīng)前3～5 d，異常升高的E2激活縮宮素受體，導(dǎo)致子宮痙攣性收縮而產(chǎn)生疼痛。中醫(yī)認(rèn)為痛經(jīng)之所以隨月經(jīng)周期而發(fā)作，是因?yàn)榻?jīng)期或經(jīng)期前后，沖任氣血變化，血海由滿盈而溢泄，氣血由盛實(shí)而驟虛，沖任、胞宮氣血變化急驟，易形成氣血失調(diào)的病理機(jī)制，導(dǎo)致痛經(jīng)。方玲等依據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)病理生理過(guò)程的認(rèn)識(shí)，基于多年臨床實(shí)踐和前期研究基礎(chǔ)[27-28]，采用實(shí)驗(yàn)性大鼠痛經(jīng)模型、OTR高表達(dá)離體子宮肌條、子宮內(nèi)膜細(xì)胞和子宮平滑肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，根據(jù)月經(jīng)周期陰陽(yáng)氣血的消長(zhǎng)變化，在行經(jīng)前3～5 d，選用臨床有效方劑——經(jīng)前三劑止痛方（JQF），基于E2-OTR-子宮興奮調(diào)節(jié)通路探討“和血調(diào)經(jīng)通絡(luò)”法治療原發(fā)性痛經(jīng)的分子機(jī)制，明確提出“調(diào)氣和血止痛”法的方藥JQF，能適時(shí)降低血清及子宮組織中的E2，抑制OTR與雌激素受體（ER），降低PGF2α及與PGE2比值，阻止了子宮平滑肌的收縮，有效的治療痛經(jīng)。此研究以期利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)、研究思路和實(shí)驗(yàn)手段充分闡釋中醫(yī)藥治療原發(fā)性痛經(jīng)的特色和優(yōu)勢(shì)，整體提升中醫(yī)藥對(duì)該病的認(rèn)識(shí)與治療水平。同時(shí)可為作用機(jī)制明確的現(xiàn)代中藥有效方劑的研發(fā)奠定基礎(chǔ)，為緩解甚或解除原發(fā)性痛經(jīng)患者的病痛，改善其的生活質(zhì)量提供安全有效的藥物。

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