徐鳳山

(天津市紅橋區(qū)鈴鐺閣街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300121)

雖然2型糖尿病(T2DM)在口服降糖藥治療失敗后才考慮胰島素治療是公認(rèn)的正確治療規(guī)范，但是目前的基礎(chǔ)研究和臨床實踐已經(jīng)使這一觀點發(fā)生轉(zhuǎn)變，胰島素不再被認(rèn)為是最后的不得已的補(bǔ)救治療方法。從生理學(xué)角度來看，胰島素治療在T2DM早期就開始是合理的，并且應(yīng)當(dāng)是完整的治療方案中的主要部分。目前，亞太地區(qū)和我國以HbA1c<6．5%，同時空腹血糖控制在4．4～6．1 mmoL/L、餐后血糖控制在 4．4～8．0 mmoL/L為治療達(dá)標(biāo)。2009年，美國糖尿病協(xié)會/歐洲糖尿病學(xué)會(ADA/EASD)發(fā)表共識認(rèn)為對新診斷的T2DM患者正規(guī)藥物治療3個月后若HbA1c仍>7%，可以單獨或聯(lián)用胰島素。在T2DM最初治療階段延遲使用胰島素，有患者拒絕使用和醫(yī)生未完全轉(zhuǎn)變的臨床思維兩個方面的原因，這也是臨床很難達(dá)到理想的血糖控制目標(biāo)的部分因素。

1 糖尿病流行病學(xué)

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平持續(xù)增高為特征的代謝疾病群，據(jù)WHO調(diào)查結(jié)果顯示[1]：1994年世界糖尿病患者為1.2億，1997年為1.35億，2000年為1.75億，預(yù)測2010年為2.39億，2030年可達(dá)3億。我國首次糖尿病調(diào)查于1978—1979年在上海10萬人口中，發(fā)現(xiàn)患病率為10.12‰(標(biāo)化患病率9.29‰)，1980—1981年在全國14個省30萬人口中患病率為6.09‰(標(biāo)化患病率6.74‰)，當(dāng)時我國有700萬糖尿病患者。1995—1997年在全國約25萬人口中又進(jìn)行了一次調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖耐量異常各占3.5%和2.5%，患病數(shù)較15年前增長了3倍多。T2DM在糖尿病群體中占大多數(shù)，約占95%[2]。而且發(fā)病趨向低齡化，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，成為威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。

2 糖尿病患者胰島素使用狀況

2.1胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的不斷衰退是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要因素 有關(guān)資料[3]表明，在T2DM的發(fā)展過程中，胰島β細(xì)胞對胰島素的分泌功能決定了病情的輕重和預(yù)后。糖尿病患者胰島功能衰竭的發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于以往人們的估計，新診斷T2DM患者中胰島功能已經(jīng)下降90%，β細(xì)胞數(shù)量下降了50%[4]，而且在以后的病程中仍然逐年衰退。研究表明，胰島素抵抗貫穿于T2DM始終，在糖耐量減低或新診斷的T2DM中已達(dá)高峰，且隨著糖尿病的進(jìn)展改變不明顯；而β細(xì)胞功能不足，則成為發(fā)病的必要條件。進(jìn)一步在中國人群中研究表明，在進(jìn)展為糖尿病的過程中，相對于胰島素抵抗的發(fā)展，胰島β細(xì)胞功能的衰退更顯著[5]。

2.2胰島素能夠恢復(fù)或逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的功能 當(dāng)臨床采用胰島素治療有明顯高血糖的T2DM患者時，臨床醫(yī)生經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，在血糖得到明顯改善后，如果不及時減少藥物的劑量，患者發(fā)生低血糖的危險性就會大為增加。這種現(xiàn)象提示在高血糖被糾正后，β細(xì)胞的功能有明顯的恢復(fù)，內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生有增加的趨勢。提示采用減少β細(xì)胞分泌壓力的手段使β細(xì)胞休息后，已失去的β細(xì)胞部分功能可以恢復(fù)。國內(nèi)外研究[6]認(rèn)為T2DM患者早期胰島素強(qiáng)化治療，短期內(nèi)將血糖控制在正常范圍內(nèi)，保護(hù)殘存的β細(xì)胞功能，恢復(fù)第一時相胰島素分泌之后，在較長的一段時間里單純依靠飲食治療和運(yùn)動治療就可以維持血糖基本正常，誘導(dǎo)出一個長期緩解期，最長者可達(dá)5年不需用藥[7]。因此，如果能恢復(fù)或逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的功能，就一定能在很大程度上防止T2DM的發(fā)生并延緩其進(jìn)展[8]。對初診的T2DM患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療，可使患者及時回到T2DM自然病程的早期階段[9]。

2008年，控制糖尿病患者心血管危險行動(ACCORD)研究、強(qiáng)化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉(zhuǎn)歸(ADVANCE)研究、美國退伍軍人糖尿病研究(VADT)以及英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后10年研究結(jié)果相繼揭曉[10]，這些前瞻性的研究證實，在糖尿病早期進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制可使患者的大血管明顯受益，并具有長期良好的“代謝記憶效應(yīng)”。在糖尿病早期，采用強(qiáng)化治療，可以使β細(xì)胞功能恢復(fù)到一個更好的狀態(tài)，并依靠自己的能力來維持良好的血糖控制。在ADVANCE研究中，我國入選的受試者占總數(shù)的1/3，是受試者入選最多的國家。因此，研究的結(jié)果從許多方面來看，應(yīng)該說對中國的T2DM防治提供了重要依據(jù)。

T2DM的早期胰島素強(qiáng)化治療使相當(dāng)一部分病例在數(shù)月甚至數(shù)年間免除服藥的困擾。這在某種程度上改變了糖尿病需終生服藥的傳統(tǒng)觀念，開創(chuàng)了短期治療在相當(dāng)一部分病例獲較長期緩解的先例。由此胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)和恢復(fù)應(yīng)當(dāng)成為今后早期糖尿病治療的重要目標(biāo)。

2.3我國T2DM患者血糖控制策略存在的問題 我國HbA1c的達(dá)標(biāo)率并不理想，在臨床實踐中，血糖控制不達(dá)標(biāo)的情況相當(dāng)普遍[11]。胰島素使用率太低，使用時間過晚是我國糖尿病治療的現(xiàn)狀。2003年調(diào)查的結(jié)果顯示HbA1c<6．5%的僅占11．5%，>7．5%的占38%。對青島市城區(qū)T2DM控制現(xiàn)狀調(diào)查顯示， 70．9l%的T2DM患者不能達(dá)到HbA1c低于6．5%的控制目標(biāo)。應(yīng)該使用胰島素的患者9/10未使用胰島素，胰島素的使用率僅為7．27%，在HbA1c高于7．5%的患者中接受胰島素治療者為8．7%[12]。

3 建立血糖達(dá)標(biāo)的時間觀念，強(qiáng)化啟動胰島素治療的時機(jī)

研究表明，階梯式治療方式常常錯過了T2DM早期逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞功能不全的機(jī)會。早期使用胰島素可保護(hù)和延長β細(xì)胞功能， 逆轉(zhuǎn)糖尿病的進(jìn)展成為T2DM血糖控制的合理策略。胰島素是最有效的降糖藥物，其不像口服降糖藥那樣有使用劑量的限制，無論多么嚴(yán)重的高血糖，胰島素都能把血糖控制下來。然而，在T2DM的治療中，臨床上往往習(xí)慣于將胰島素作為最終治療措施，這實際上是放棄了控制血糖最有效的武器。只有盡早啟動胰島素治療才能減輕胰島β細(xì)胞的“工作負(fù)荷”，才能盡快控制高血糖，減少β細(xì)胞凋亡，恢復(fù)β細(xì)胞分泌功能。楊文英[13]選取IMPROVETM的中國亞組人群的基線數(shù)據(jù)，入選糖尿病患者21 729例，研究發(fā)現(xiàn)，盡早的起始胰島素治療對盡快使血糖水平達(dá)標(biāo)是有益的。

糖尿病是一種慢性病，要求在一定時間內(nèi)將血糖控制在理想范圍內(nèi)。目前的要求是，初診T2DM患者，應(yīng)盡可能在3個月內(nèi)將HbA1c降到6．5%以下[14]，如3個月不能達(dá)標(biāo)，則應(yīng)加用胰島素，目的是使患者的血糖在6個月內(nèi)達(dá)標(biāo)。應(yīng)盡可能在3～4 d內(nèi)使血糖水平達(dá)到正常，之后至少維持7～10 d， 以達(dá)到消除高血糖毒性、恢復(fù)胰島β細(xì)胞對葡萄糖的敏感性的目的。該方法在初診T2DM患者中，病程小于5年，超重或肥胖，空腹血糖>11．1 mmol/L，尚未正規(guī)治療的病例，病情可長期得到緩解。

近年公布的各種指南和共識，對胰島素治療啟動時機(jī)都有明確推薦，可作為臨床實踐的指導(dǎo)或參考。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)T2DM全治療指南(2005)推薦，當(dāng)生活方式干預(yù)和最優(yōu)化口服降糖藥物治療血糖仍不能達(dá)標(biāo)時，應(yīng)開始胰島素治療。我國糖尿病防治指南(2007)推薦，當(dāng)生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療HbAlc仍然≥6．5%時，獲得最佳療效的選擇是聯(lián)合胰島素治療。美國內(nèi)分泌協(xié)會/美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會(ACE/AACE)診療流程圖(2007)推薦，當(dāng)HbAlc>6．5%時，胰島素即可作為治療手段之一。亞太地區(qū)T2DM政策組T2DM實用目標(biāo)和治療(2006)推薦，使用最大劑量口服降糖藥物但HbAlc>6．5%的患者，需要考慮使用胰島素治療。2009[15]年ADA和EASD發(fā)表共識認(rèn)為對新診斷的T2DM患者正規(guī)藥物治療3個月后若HbA1c仍>7%，可以單用或聯(lián)用胰島素?？梢赃@樣認(rèn)為，當(dāng)初診T2DM患者經(jīng)過3個月的生活方式干預(yù)和優(yōu)化的口服降糖藥物治療，血糖控制仍然不能達(dá)到該患者適宜的HbAlc目標(biāo)值時，即應(yīng)啟動胰島素治療。

4 全科醫(yī)師在T2DM患者早期胰島素治療中應(yīng)該發(fā)揮重要作用

延遲胰島素治療的障礙來自于患者和醫(yī)生兩個方面?；颊叩念檻]主要是來自對注射胰島素本身和可能引起低血糖的恐懼，有時候，患者認(rèn)為注射胰島素意味著糖尿病治療的失敗。臨床醫(yī)師的顧慮包括低血糖、體質(zhì)量增加和錯誤地認(rèn)為增加胰島素會增加心血管危險性。正確評估新診斷糖尿病患者的胰島功能和胰島素抵抗指數(shù)，選擇合適的胰島素規(guī)格、劑量，嚴(yán)密監(jiān)測血糖，可根據(jù)此水平進(jìn)行用藥調(diào)整，有條件者可以選擇24 h動態(tài)血糖監(jiān)測，結(jié)合多種指標(biāo)制定合理的強(qiáng)化治療方案，預(yù)防低血糖的發(fā)生。2009年ADA和EASD發(fā)表共識不僅仍強(qiáng)調(diào)以HbA1c作為血糖達(dá)標(biāo)值，指出強(qiáng)調(diào)HbA1c不等于對即刻血糖水平的忽視，對用藥劑量的調(diào)整特別是胰島素劑量的調(diào)整還是根據(jù)每日空腹和餐后或睡前血糖的監(jiān)測[16]。

采用胰島素治療，對醫(yī)師來說，除了讓患者了解強(qiáng)化治療的基本知識，還要與患者經(jīng)常溝通，鼓勵其早期接受有效的胰島素治療，指導(dǎo)患者實施有效的糖尿病自我管理，學(xué)會怎樣使用胰島素和測定血糖，及時減少胰島素用量以避免低血糖和高血糖，還需控制飲食和運(yùn)動，全科醫(yī)師必將成為這一服務(wù)領(lǐng)域的主要力量。

另外，早期胰島素強(qiáng)化治療約有半數(shù)的新診斷的糖尿病患者的病情得到長期緩解，這個緩解期是胰島素介導(dǎo)的血糖正常和多種危險因素解除后，β細(xì)胞功能的代償和恢復(fù)，使β細(xì)胞新生的作用，還是外源胰島素的直接作用，還有待進(jìn)一步的研究。有接近半數(shù)的患者治療效果不佳， 原因尚不清楚，這些都是目前需要解決的問題。

T2DM患者在β細(xì)胞功能減退的早期，使用胰島素強(qiáng)化治療，短期內(nèi)將血糖控制在正常范圍內(nèi)，保護(hù)殘存的β細(xì)胞功能，恢復(fù)第一時相胰島素分泌之后，在較長的一段時間里單純依靠飲食治療和運(yùn)動治療就可以維持血糖基本正常。社區(qū)全科醫(yī)生應(yīng)該建立血糖達(dá)標(biāo)的時間觀念，強(qiáng)化啟動胰島素治療的時機(jī)，加強(qiáng)實施有效的糖尿病自我管理，制定合理可行的胰島素治療計劃，在患者血糖達(dá)標(biāo)的工作中，發(fā)揮特有的優(yōu)勢，成為這一服務(wù)領(lǐng)域的主要力量。

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