徐鶴翔 余亞新 張明俠 吳亞平 劉興祥 陳 勇

目前，核苷（酸）類似物治療CHB已被廣泛應用，其治療的目標是持續(xù)抑制HBV復制，減少HBV突變，延緩疾病進展為失代償性肝病或肝癌[1]。替比夫定（LdT）作為一種新型的左旋核苷類似物，能夠有效改善CHB患者的臨床癥狀，抑制HBV復制，恢復肝功能和提高HBeAg血清學轉換[2]。恩替卡韋（ETV）是一種強效的抗病毒核苷類藥物，對HBV DNA抑制作用強且耐藥發(fā)生率低[3，4]。本研究比較了替比夫定和恩替卡韋治療HBeAg陽性CHB患者12周及24周的療效及安全性，并分析了影響早期病毒學應答的預測因素，以為CHB的優(yōu)化抗病毒治療提供更多的依據。

資料與方法

一、研究對象 病例來自2007年5月～2008年2月我科的診治患者。人選標準：年齡18～65歲，HBeAg陽性的CHB患者，ALT升高在正常參考值上限（ULN）的 2 倍以上，HBV DNA＞1×105copies/ml。入選者診斷均符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的標準[5]。排除標準：（1）重疊或者合并其他肝炎病毒感染；（2）在6個月內應用過拉米夫定、阿德福韋、干擾素等抗病毒藥物；（3）合并代謝性或自身免疫性肝病；（4）濫用乙醇或毒品史；（5）有失代償期肝?。ㄈ缡彻芪傅嘴o脈曲張出血、肝性腦病等）；（6）妊娠或哺乳期婦女。

二、治療方法 將符合入選標準的患者按l∶l隨機分為LdT治療組和ETV治療組。分別給予替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600mg/d或恩替卡韋（博路定，中美施貴寶公司）0.5mg/d治療。分別在治療前、治療第12周和24周對患者進行隨訪。

三、檢測方法 采用美國ABI 7300實時熒光定量PCR儀檢測HBV DNA（試劑盒購自中山達安基因有限公司，檢測下限為103copies/ml）；采用ELISA法檢測血清HBV標記物（試劑購自上?？迫A生物技術有限公司）；采用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑檢測肝功能。

四、療效評估 完全應答：HBV DNA陰轉、HBeAg血清學轉換及ALT正常；部分應答：HBV DNA下降≥2log10 copies/ml，或者HBeAg陰轉；無應答：未達到上述指標。

五、統(tǒng)計學方法 應用SPSSl7.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以表示，采用t檢驗進行組間比較，計數資料以率和構成比表示，用x2檢驗進行組間比較。采用Logistic回歸模型分析24周HBeAg血清學轉換的預測因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結果

一、患者的基線特征 共入選患者60例，每組30例。兩組患者的一般情況和基線特征相當，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（表1）。

表1 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者基線特征

二、兩組患者治療12周時的療效評估 在治療12周時，兩組間HBV DNA轉陰率和ALT復常率相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；12周時LdT組患者HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率均高于ETV 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療12周時的療效（%）比較

三、兩組患者治療24周時的療效評估 在治療24周時，兩組間HBV DNA轉陰率和ALT復常率相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；24周時LdT組患者HBeAg轉陰率高于ETV組，差異有統(tǒng)計學意義（x2=4.800，P＜0.05），但 HBeAg血清學轉換率兩組相比較，差異無統(tǒng)計學意義（x2=0.857，P＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者治療24周時的療效（%）比較

四、治療24周HBV DNA水平的動態(tài)變化 見圖1。

圖1 兩組患者治療24周HBV DNA的動態(tài)變化

五、綜合療效評價 見表4。

表4 兩組綜合應答率（%）的比較

六、安全性分析 LdT組在治療期間有3例曾出現一過性肌酸激酶（CK）升高，但無肌痛、肌無力表現，隨著治療的延續(xù)，CK均自行恢復正常；ETV組無不良反應發(fā)生。

七、24周HBeAg血清學轉換的相關因素分析 將患者基線因素逐一進行單因素分析，結果顯示在α=0.05水平上，LdT組和ETV組在治療24周時是否出現HBeAg血清學轉換與患者的年齡、性別、體重、基線 HBV DNA 水平無相關性（P＞0.05），而與基線ALT水平相關（P＜0.05）；為了控制混雜因素對研究結果的影響，將單因素分析有意義的因素及文獻報道有關的因素引入Logistic回歸模型，結果只有基線ALT水平被引入回歸方程，見表5。在LdT治療組，24周出現HBeAg/抗-HBe血清轉換患者基線ALT水平為320.2±193.5U/L，而無血清學轉換患者為172.7±114.3U/L，t=2.630，P＜0.05）；在 ETV 治療組，則分別為344.3±302.1U/L 和 142.7±59.0U/L（t=3.192，P＜0.05）。因此，我們認為基線ALT水平高可作為24周出現HBeAg血清轉換的預測因素。

表5 影響HBeAg血清學轉換的多因素Logistic回歸分析

討論

我國已批準拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定用于CHB治療[6，7]。本研究結果表明，LdT和ETV治療HBeAg陽性的CHB患者12周和24周HBV DNA低于檢測水平和ALT復常率相比較，差異無統(tǒng)計學意義；在12周時，LdT治療患者HBeAg陰轉率和HBeAg血清學轉換率高于ETV組，但24周時僅HBeAg陰轉率仍高于ETV組。兩組均未發(fā)現明顯不良反應。進一步分析發(fā)現僅基線ALT水平可作為24周HBeAg血清學轉換的預測因素。

有關LdT治療CHB的隨機、雙盲、對照研究發(fā)現，治療24周是預測LdT治療應答合理的時間點[8，9]。如患者依從性差，則應加強對患者的教育，提高其依從性[10]。由于患者感染途徑、性別、年齡、遺傳背景、病程長短、肝臟病變程度、治療藥物敏感性、藥物不良反應及耐受性、病毒基因型等諸多因素不同，患者免疫清除功能也不相同。一般認為，預測干擾素治療CHB患者發(fā)生HBeAg血清學轉換的因素有低病毒載量（HBV DNA＜108copies/ml）、高血清 ALT 水平（＞3×ULN）和肝活檢示肝臟炎癥活動度較明顯[11，12]。在抗病毒治療期間定期檢測患者HBeAg定量水平有助于預測療效[13，14]。當然，在抗病毒過程中定期檢測HBsAg定量也有重要的意義。

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