楊淼 劉玉玉 李淑娟

黃芪注射液對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠腸系膜微循環(huán)障礙改善作用的實(shí)驗(yàn)研究

楊淼 劉玉玉 李淑娟

目的探討靜脈給予黃芪注射液對(duì)內(nèi)毒素血癥腸系膜微循環(huán)障礙的改善作用。方法Wistar大鼠30只為對(duì)照組、模型組、治療組，每組10只。采用靜脈注入脂多糖(LPS)(5 mg·kg-1·h-1)復(fù)制內(nèi)毒素血癥模型，治療組給予靜脈注射黃芪注射液(5 ml·kg-1·h-1)，用微循環(huán)觀察系統(tǒng)每20分鐘動(dòng)態(tài)觀察細(xì)靜脈粘附白細(xì)胞，細(xì)靜脈血管壁過(guò)氧化物的動(dòng)態(tài)變化。在100 min觀察結(jié)束后，計(jì)數(shù)腸系膜間質(zhì)內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒率。取外周血，用流式細(xì)胞儀測(cè)定粒細(xì)胞粘附分子CD 11b和CD18的表達(dá)。結(jié)果 模型組在LPS滴注20 min后，黏附于大鼠腸系膜細(xì)靜脈壁上的白細(xì)胞數(shù)和管壁過(guò)氧化物依存的DHR的熒光強(qiáng)度顯著增加，100 min時(shí)計(jì)數(shù)腸系膜間質(zhì)內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒率顯著地增加(P＜0.05)。流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血粒細(xì)胞黏附分子CD11b和CD18的表達(dá)明顯增加(P＜0.05)。治療組白細(xì)胞與腸系膜細(xì)靜脈的血管壁黏附;細(xì)靜脈壁過(guò)氧化物依存的DHR熒光強(qiáng)度的增加，腸系膜間質(zhì)內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒率，外周血粒細(xì)胞黏附分子CD11b和CD18的表達(dá)明顯受到抑制(P＜0.01)。結(jié)論 黃芪注射液對(duì)內(nèi)毒素血癥腸系膜微循環(huán)障礙有改善作用。可能其抑制粒細(xì)胞黏附分子CD11b和CD18表達(dá)及肥大細(xì)胞脫顆粒相關(guān)。

黃芪注射液;脂多糖;微循環(huán)障礙;白細(xì)胞黏附;肥大細(xì)胞脫顆粒;黏附分子

重癥感染引發(fā)的膿毒癥及多臟器功能不全仍是目前ICU患者的主要死亡原因之一［1］。目前臨床上對(duì)膿毒性休克的治療措施包括抗生素的早期應(yīng)用，充分的液體容量復(fù)蘇，血管活性藥物的應(yīng)用，恰當(dāng)?shù)妮斞べ|(zhì)激素的應(yīng)用，血糖的控制等一系列綜合方案［2］。盡管如此，膿毒性休克的病死率仍為30%～50%［3，4］，原因在于復(fù)蘇過(guò)程中只強(qiáng)調(diào)全身的氧代謝及血流動(dòng)力學(xué)的恢復(fù)，而忽略對(duì)微循環(huán)的復(fù)蘇，事實(shí)上在膿毒癥病理生理學(xué)過(guò)程中，不同時(shí)期、不同器官血流灌注程度不一，會(huì)出現(xiàn)區(qū)域性血流分布不均勻現(xiàn)象［5］。Ince［6］研究表明即使全身性的氧供恢復(fù)正常，局部組織細(xì)胞仍存在缺氧及氧攝取障礙，如果這種情況持續(xù)不緩解，將會(huì)造成線粒體的損傷，發(fā)生微循環(huán)及線粒體窘迫綜合征(microcirculatory and mitochondrial distress syndrome，MMDS)。因此膿毒癥的發(fā)病機(jī)制及環(huán)節(jié)非常復(fù)雜，微循環(huán)障礙是膿毒癥時(shí)的重要病理生理基礎(chǔ)，改善微循環(huán)的治療必將對(duì)膿毒癥的預(yù)后有重要影響。本實(shí)驗(yàn)旨在應(yīng)用脂多糖(LPS)復(fù)制內(nèi)毒素血癥大鼠腸系膜微循環(huán)障礙模型，并應(yīng)用黃芪注射液給予治療，觀察黃芪注射液對(duì)腸系膜微循環(huán)障礙的影響，并對(duì)機(jī)制進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器:倒置生物顯微鏡(Nikon BCLIPSE Ti-u，Japan);CCD彩色攝像機(jī)(Nikon BCLIPSE Ti-u，Japan);監(jiān)視器(J2118A，TCL，China);CD 錄像機(jī)(DVR-R25，Malata，China);流式細(xì)胞儀(FACS Aria，B.D.Co，USA);時(shí)間記錄器(Video Timer VTG-55B，F(xiàn)OR-A，Japan)。

1.1.2 試劑:LPS購(gòu)于上海前塵生物有限公司(Sigma公司生產(chǎn)，美國(guó))，用前以0.9%氯化鈉溶液溶解為10 mg/ml;黃芪注射液由哈爾濱圣泰制藥股份有限公司(批號(hào):223020822)提供，0.9%氯化鈉溶液由北京雙鶴藥業(yè)有限公司提供(批號(hào):20080223)，抗體:FITC-標(biāo)記的抗 CD18抗體，F(xiàn)ITC-標(biāo)記的抗-CD11抗體，購(gòu)于BD biosciences Pharmingen(USA);溶血素:購(gòu)于美科美(北京)生物醫(yī)學(xué)科技中心(BD biosciences Immunocytometer Systems生產(chǎn)，USA);甲苯胺藍(lán)，二氫羅達(dá)明均購(gòu)于北京華美生科生物技術(shù)有限公司(Sigma Chemical Co生產(chǎn)，St Louis，MO，USA)。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Wistar大鼠30只，雄性，體重320～250 g，由河北北方學(xué)院動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)前禁食給水12 h，以烏拉坦肌肉麻醉(1.25 g/kg)。麻醉充分后，分別經(jīng)左側(cè)頸靜脈及股靜脈置入3Fr靜脈置管用于給藥［10］。隨機(jī)分為3組:正常組(n=10):0 min開(kāi)始經(jīng)由股靜脈連續(xù)滴注0.9%氯化鈉溶液(1 ml/h)，20 min后經(jīng)左頸靜脈連續(xù)注射0.9%氯化鈉溶液(5 ml·kg-1·h-1)，每 20分鐘動(dòng)態(tài)觀察微循環(huán)狀態(tài)至100 min。模型組(n=10):0 min開(kāi)始經(jīng)由股靜脈連續(xù)滴注LPS(5 mg·kg-1·h-1)，20 min后經(jīng)左頸靜脈連續(xù)0.9%氯化鈉溶液(5 ml·kg-1·h-1)，每20分鐘動(dòng)態(tài)觀察微循環(huán)狀態(tài)至100 min［7］。治療組(n=10):0 min開(kāi)始經(jīng)由股靜脈連續(xù)滴注LPS(5 mg·kg-1·h-1)，20 min后經(jīng)左頸靜脈連續(xù)注射黃芪注射液(5 ml·kg-1·h-1)，每20分鐘動(dòng)觀察微循環(huán)狀態(tài)至100 min。

1.3 體內(nèi)微循環(huán)觀察方法 剪去腹部毛發(fā)沿腹部正中作2～3 cm的切口，暴露小腸。將大鼠仰臥在觀察板上，輕輕提出小腸(回盲部向口側(cè)10～15 cm)，并將小腸展開(kāi)放在有觀察孔的觀察板上，在表面連續(xù)滴加37℃ 0.9%氯化鈉溶液保持溫度和濕度，用配有37℃恒溫裝置的倒置生物顯微鏡進(jìn)行觀察。通過(guò)連接在顯微鏡上的CCD彩色攝像機(jī)在顯示屏上觀察，用CD錄像機(jī)連續(xù)記錄微循環(huán)的變化。在10 min基礎(chǔ)觀察結(jié)束后，開(kāi)始推注藥物，并將時(shí)間記錄器設(shè)定為0 min，并記錄圖像即為初始狀態(tài)，此后每隔20 min為觀察點(diǎn)，記錄血管圖像至100 min［8］。

1.4 圖像分析 選直徑30～50 μm，長(zhǎng)200 μm無(wú)分支、無(wú)明顯彎曲的腸系膜細(xì)靜脈。

1.4.1 黏附于細(xì)靜脈壁白細(xì)胞數(shù)的計(jì)數(shù):在回放的CD錄像上，以停留在細(xì)靜脈同一位置超過(guò)10 s的白細(xì)胞視為黏附的白細(xì)胞，分別計(jì)數(shù)給藥前0～100 min，黏附于選定的大鼠腸系膜細(xì)靜脈壁上的白細(xì)胞數(shù)，用黏附白細(xì)胞數(shù)(個(gè))/200 μm細(xì)靜脈表示［8］。

1.4.2 細(xì)靜脈壁DHR熒光強(qiáng)度的測(cè)定:在所觀察的大鼠腸系膜表面連續(xù)滴加感受H2O2的熒光探針DHR(10 μmol/L)，檢測(cè)血管壁氧化應(yīng)激的反應(yīng)4。用倒置熒光顯微鏡觀察，455 nm激發(fā)光，汞燈作為發(fā)射光源(100 W)27。用CD錄像機(jī)分別記錄3組給藥前0～100 min時(shí)的圖象，用Image-Pro Plus 5.0軟件測(cè)定細(xì)靜脈管壁及血管外間質(zhì)的熒光強(qiáng)度。用0 min時(shí)細(xì)靜脈管壁與血管外間質(zhì)的差為基礎(chǔ)值，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)數(shù)值與0 min的比值，用以表示大鼠腸系膜細(xì)靜脈管壁DHR熒光強(qiáng)度的變化率［8］。

1.4.3 肥大細(xì)胞脫顆粒率的計(jì)數(shù):100 min觀察結(jié)束后，將0.1%甲苯胺藍(lán)滴加在所觀察的視野1 min，用0.9%氯化鈉溶液沖洗后，在×20物鏡下，沿細(xì)靜脈觀察5個(gè)視野，計(jì)算未脫顆粒和脫顆粒的肥大細(xì)胞的百分率［8］。

1.4.4 體內(nèi)外周血粒細(xì)胞黏附分子CD11b和CD18表達(dá)的測(cè)定:3組大鼠連續(xù)微循環(huán)觀察結(jié)束后，腹主動(dòng)脈取血，肝素抗凝(20 U/ml全血)。加入 1 μg FITC-標(biāo)記的抗 CD18抗體或抗CD11b的抗體，室溫避光孵育20 min。以溶血素破碎紅細(xì)胞，用PBS洗滌細(xì)胞2次。流式細(xì)胞儀檢測(cè)平均熒光強(qiáng)度。分選5 000個(gè)外周血粒細(xì)胞細(xì)胞，計(jì)算各組CD11b和CD18的平均熒光強(qiáng)度［9］。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用F檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 黃芪注射液對(duì)黏附于大鼠腸系膜細(xì)靜脈白細(xì)胞數(shù)的影響正常組在100 min觀察結(jié)束時(shí)僅有少量的白細(xì)胞黏附于大鼠腸系膜細(xì)靜脈。模型組在觀察20 min時(shí)，黏附于大鼠腸系膜細(xì)靜脈白細(xì)胞數(shù)為(5.7±1.0)個(gè)/200 μm，明顯高與正常對(duì)照組。治療組在40 min時(shí)，顯著地抑制了白細(xì)胞與于大鼠腸系膜細(xì)靜脈壁的黏附。見(jiàn)表1。

表1 黃芪注射液對(duì)黏附于大鼠腸系膜細(xì)靜脈白細(xì)胞數(shù)的影響

2.2 黃芪注射液對(duì)大鼠腸系膜細(xì)靜脈管壁DHR熒光強(qiáng)度變化的影響 正常組在100 min觀察結(jié)束時(shí)，大鼠腸系膜細(xì)靜脈管壁僅有小量的DHR熒光強(qiáng)度的增強(qiáng)，而模型組LPS連續(xù)滴加20 min時(shí)，大鼠腸系膜細(xì)靜脈管壁DHR熒光強(qiáng)度顯著地增強(qiáng)，并隨著LPS連續(xù)滴加進(jìn)一步增強(qiáng)。而治療組大鼠在40 min時(shí)腸系膜細(xì)靜脈管壁DHR熒光強(qiáng)度顯著下降。見(jiàn)表2。

2.3 黃芪注射液對(duì)大鼠腸系膜間質(zhì)內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒率的影

表2 黃芪注射液對(duì)大鼠腸系膜細(xì)靜脈管壁DHR熒光強(qiáng)度變化的影響

響

正常組觀察100 min結(jié)束時(shí)，大鼠腸系膜細(xì)靜脈周圍間質(zhì)內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒率為(24±5)%，模型組的大鼠腸系膜細(xì)靜脈周圍間質(zhì)內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒率為(51±6)%，高于正常組(P＜0.05)。治療組的大鼠腸系膜細(xì)靜脈周圍間質(zhì)內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒率為(24±6)%，低于模型組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 黃芪注射液對(duì)大鼠外周血粒細(xì)胞黏附分子CD18和CD11b表達(dá)的影響 正常組的外周血粒細(xì)胞黏附分子CD18和CD11b的平均熒光強(qiáng)度分別為(44.3±4.1)和(27.4±2.3)，LPS組的外周血粒細(xì)胞黏附分子CD18和CD11b的平均熒光強(qiáng)度上升至(75.8±4.1)和(55.0±4.1)，高于正常組(P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 黃芪注射液對(duì)大鼠大鼠外周血粒細(xì)胞黏附分子表達(dá)的影響

3 討論

實(shí)驗(yàn)研究利用LPS可復(fù)制出經(jīng)典的膿毒癥和膿毒性休克的微循環(huán)障礙模型［10］，LPS是存在于革蘭氏陰性菌外膜的一類物質(zhì)，是內(nèi)毒素的主要成分。LPS誘導(dǎo)的白細(xì)胞沿細(xì)靜脈壁滾動(dòng)、與內(nèi)皮黏附、過(guò)氧化物的產(chǎn)生，血管外周肥大細(xì)胞脫顆粒等是LPS引起組織損傷和多器官功能衰竭的重要環(huán)節(jié)之一［11］。黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，是臨床應(yīng)用廣泛的中藥。始載于《神龍本草經(jīng)》，主要功效為補(bǔ)氣固表、利尿脫毒、排膿、斂瘡生肌，廣泛應(yīng)用心、腦血管疾病及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥等疾病的輔助治療［12］。但是有關(guān)黃芪對(duì)于內(nèi)毒素血癥時(shí)微循環(huán)障礙的研究卻罕見(jiàn)報(bào)道。

本研究證明了內(nèi)毒素血癥大鼠腸系膜微循環(huán)可觀察到白細(xì)胞與腸系膜細(xì)靜脈的黏附、血管壁過(guò)氧化物產(chǎn)生增加等變化，上述改變與時(shí)間呈線性關(guān)系，且與正常組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外本試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，肥大細(xì)胞脫顆粒率、外周血粒細(xì)胞CD11b/CD18的表達(dá)表達(dá)明顯增加，黃芪注射液可以顯著抑制LPS引起白細(xì)胞與腸系膜細(xì)靜脈的黏附、血管壁過(guò)氧化物產(chǎn)生、肥大細(xì)胞脫顆粒、外周血粒細(xì)胞CD11b/CD18的表達(dá)。證明了黃芪注射液對(duì)LPS引發(fā)的微循環(huán)障礙具有一定的改善作用。

內(nèi)毒素血癥可造成嚴(yán)重的膿毒癥，由于膿毒癥引發(fā)的低血壓可導(dǎo)致微循環(huán)灌注的下降，后者與臟器功能不全及多臟器功能衰竭的發(fā)生有關(guān)［13］，因此改善膿毒性休克時(shí)臟器微循環(huán)障礙是治療膿毒性休克及防治多臟器功能綜合征發(fā)生的關(guān)鍵［14］。

LPS可誘導(dǎo)粒細(xì)胞黏附分子CD11b/CD18的表達(dá)增強(qiáng)，其與配體血管內(nèi)皮黏附因子-1(ICAM-1)的結(jié)合，在白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附以及游出過(guò)程中起著決定性的作用［15］，白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的過(guò)氧化物和釋放的炎性介質(zhì)可以損傷血管內(nèi)皮和血管基底膜，導(dǎo)致血漿白蛋白的漏出［16］。此外，LPS還可與肥大細(xì)胞TLR-4結(jié)合，依賴性地釋放腫瘤壞死因子-α的，白介素-1β，白介素-6，干擾素等炎性因子［17］，攻擊血管壁，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1和E-selectin的表達(dá)［18］，從而促進(jìn)白細(xì)胞在血管內(nèi)皮滾動(dòng)和黏附。本研究證明了黃芪注射液對(duì)LPS體內(nèi)誘導(dǎo)的白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用具有抑制作用，其機(jī)理可能與抑制細(xì)胞黏附分子CD11b/CD18的表達(dá)有關(guān)。

DHR是羅達(dá)明的前體，與H2O2等過(guò)氧化物反應(yīng)后轉(zhuǎn)化成可發(fā)熒光的羅達(dá)明，并結(jié)合在細(xì)胞的線立體膜上［19］。用熒光顯微鏡可連續(xù)地觀察到DHR轉(zhuǎn)化成羅達(dá)明的發(fā)光部位和熒光強(qiáng)度，借以判斷過(guò)氧化物的動(dòng)態(tài)產(chǎn)生［20］。本研究證明了黃芪注射液對(duì)LPS引起的大鼠腸系膜細(xì)靜脈血管壁過(guò)氧化物依存性發(fā)光的DHR熒光強(qiáng)度有明顯抑制作用。

總之，黃芪注射液可以通過(guò)抑制LPS誘導(dǎo)白細(xì)胞與血管壁的黏附，抑制粒細(xì)胞黏附分子CD11b/CD18的表達(dá)，抑制過(guò)氧化物的產(chǎn)生等多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)改善微循環(huán)障礙，為臨床治療膿毒癥提供一些新的思路。

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Experimental study on the improvement effect of Astragalus injection on the endotoxin-induced mesentery

microcirculatory disturbance in rats

YANG Miao* ，LIU Yuyu，LI Shujuan．*Emergency Department，The First Hospital Affiliated to Hebei North College，Hebei，Zhangjiakou 075000，China

ObjectiveTo observe the improvement effect of Astragalus injection on the endotoxin-induced mesentery microcirculatory disturbance in rats with endotoxemia.Methods30 Wistar rats were randomly divided into control group，model group，treatment group，10 rats in each group.The endotoxemia models were established by intravenous injection with lipopolysaccharide(LPS)(5 mg·kg-1·h-1)，then the rats in treatment group were given Astragalus injection intravenously(5 ml·kg-1·h-1)，and the Microcirculationobservation system was used to observe the number of adherent leukocytes on minute veins and the changes of superoxide on the venular wall at an interval of 20min.After 100-minute observation，the mastocyte degranulation rate in mesenterium was calculated.The expression of CD11b and CD18 in peripheral blood was detected by flow cytometry.ResultsThe number of leukocytes adherent to venular wall，the intensity of hrdrogen peroxide(H2O2)dependent dihydrorhodamine 123(DHR)fluorescence in the venular walls were increased significantly after 20min of LPS infusion，and the mastocyte degranulation rate was increased significantly after 100min(P ＜0.05).The expression of CD11b/CD18 was obviously increased(P＜0.05).However the parameters as mentioned above in treatment group were significantly inhibited(P＜0.01).ConclusionAstragalus injection has the improvement effect on the mesentery microcirculatory disturbance in rats with endotoxemia，which may be correlated with its inhibition effect on the expression of CD11b/CD18 and the mastocyte degranulation.

Astragalus injection;lipopolysaccharide;microcirculatory disturbance;leukocyte adhesion;mastocyte degranulation;leukocyte adhesion molecules

R 255.7

A

1002-7386(2011)09-1290-04

10．3969/j．issn．1002-7386．2011．09．003

075000 河北省張家口市，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院急診科(楊淼)，心電圖室(劉玉玉);河北北方學(xué)院藥理教研室(李淑娟)

2010-12-08)

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