潘輝林，黃 巖

(清遠市人民醫(yī)院腫瘤防治中心，廣東清遠511500)

氨磷汀對順鉑腎毒性損害的保護作用

潘輝林，黃 巖

(清遠市人民醫(yī)院腫瘤防治中心，廣東清遠511500)

氨磷汀;順鉑;腎毒性

順鉑(DDP)是臨床常用的化療藥物之一，其抗瘤譜廣，廣泛用于治療肺癌、食管癌、大腸癌、睪丸和頭頸部惡性腫瘤等，但明顯的腎毒性在一定程度上限制了其臨床應用。氨磷汀是美國FDA按一類新藥優(yōu)先批準上市的第1個泛細胞保護劑，即廣譜的選擇性細胞保護劑［1］。我科對DDP化療的惡性腫瘤患者配合應用氨磷汀保護腎功能，取得較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2011年4月在我院經細胞學或病理學檢查證實為晚期惡性腫瘤，且給予以順鉑為主的化療方案的患者50例。采取隨機雙盲法，分為治療組和對照組。治療組25例，其中男性13例，女性12例;平均年齡(57.4±3.5)歲;鼻咽癌13例，肺癌6例，大腸癌4例，食管癌2例。對照組25例，其中男性14例，女性11例;平均年齡(58.3±3.7)歲;鼻咽癌14例，肺癌7例，大腸癌3例，食管癌1例。所有患者的KPS評分≥60分，預計生存期大于6個月，且無心、肝、腎功能障礙及血液系統(tǒng)嚴重合并癥，無對氨基硫醇過敏史，無低血壓、低鈣血癥等。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、KPS評分等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組患者均給予以DDP為主的化療方案，DDP用量為每個周期80 mg/m2，分3 d給藥，常規(guī)水化，21 d為1個周期，2個周期后評價療效和毒副反應。若出現(xiàn)輕度肝腎功能異常、骨髓抑制等，而又需要DDP方案化療，可以繼續(xù)使用，直到病情進展或因毒副反應不能耐受而停止治療。治療組在化療前加用氨磷汀，使用起始劑量為500 mg/m2，溶于質量分數0.9% 生理鹽水50 mL中，在化療前30 min靜脈滴注，15 min內滴完。為預防胃腸道反應，氨磷汀使用前給予止吐藥，如鹽酸昂丹司瓊等;為防止出現(xiàn)一過性低血壓，在靜脈補充液體后再使用氨磷汀，同時囑患者輸液過程中須平臥，并監(jiān)測血壓。對照組不加用氨磷汀。

1.3 觀察指標 1)腎功能:主要觀察血尿素氮(Bun)、血肌酐(Crea)、尿α1－微球蛋白(α1-MG)、尿微量白蛋白(mAlb)和尿N－乙酰－β-D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)5個指標，每個周期化療前及化療后每周檢測上述指標;2)血壓:靜脈滴注氨磷汀時，每5 min測1次，靜脈滴注結束后4 h內，每30 min測1次;3)其他指標:血常規(guī)、肝功能、血鈣等，與腎功能檢查同時測。另根據患者病期定期行B超、心電圖、X線片、CT或MRI等檢查;4)藥物的毒副反應:采用1981年WHO提出的抗癌藥物毒性評價標準進行判定［2］。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用±s表示，比較采用t檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 治療情況 治療組有1例患者因經濟原因退出，對照組有2例患者在治療期間失訪，其余47例患者均能完成2個周期的治療。

2.2 兩組腎功能指標比較 對照組第1周期化療后1周，Bun、Crea、α1-MG、mAlb、NAG迅速升高，第2周達到高峰，第2周期開始前(化療后3周)仍高于治療前的水平，第2周期各項指標變化與第1周期相似。治療組化療后1周，α1-MG、mAlb、NAG明顯升高，Bun、Crea輕度升高，第2周期開始前恢復至治療前水平。治療組化療前、第2周期化療后1周、2周、3周的5個腎功能指標均低于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.3 兩組毒副反應比較 兩組患者用藥前、后血常規(guī)、肝功能、心電圖等未見明顯異常。治療組、對照組分別有5例(20.8%)、6例(26.1%)出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐。治療組有3例(12.5%)患者的血壓在使用氨磷汀后10～30 min有所降低，以收縮壓降低為主，降低的最大幅度為15 mmHg，但均未達到低血壓的診斷標準;另有2例(8.3%)出現(xiàn)輕度低鈣血癥，給予對癥處理后緩解。

表1 兩組腎功能指標比較

3 討論

DDP是細胞周期非特異性腫瘤藥物，在機體能耐受的情況下，劑量越大，其對腫瘤的殺傷力亦越大，但其毒副反應(以腎毒性為主)也明顯增大［3］。由于腎臟有儲備力和代償力，故腎功能輕度或早期受損時，血Bun、Crea和尿常規(guī)通常無變化，而當其高于正常時，說明有效腎單位的60% ～70%已受損害［4］。正常情況下，尿NAG為相對分子質量140 000的大分子溶酶體水解酶，不能由腎小球濾過，當尿中NAG含量升高，說明近端腎小管上皮細胞損傷明顯［5］;相對分子質量＞70 000的血漿蛋白不能通過腎小球濾過膜，當腎小球或腎小管功能受損，尿中α1-MG、mAlb含量就會升高，且其含量與腎功能損害的程度呈正比［6－7］。為更好的評價氨磷汀對DDP化療患者腎臟功能的保護作用，本研究選用血BUN、Crea及尿α1-MG、mAlb、NAG為腎功能損害的指標。

氨磷汀是一種親質子硫藥物的前體，通過漿膜堿性磷酸酶去磷酸化形成有活性的藥物WR-1065，給藥后被迅速廣泛攝取進入組織，腫瘤組織與正常組織蓄積劑量比為1∶50至1∶100，該攝取差異被認為與漿膜堿性磷酸酶活性以及腫瘤組織與正常組織間pH值上的差異有關。一旦進入正常細胞，WR-1065結合并滅活氧自由基化的鉑類及烷化劑，在多種模型中，氨磷汀可保護正常組織(骨髓、周圍神經、心臟以及腎組織)免受放療和烷化劑、鉑化合物、蒽環(huán)類、紫杉類的細胞毒效應，而不影響抗腫瘤的細胞毒作用［8－9］。

本研究發(fā)現(xiàn)，對照組化療后1周腎功能受損明顯，第2周達高峰，第3周顯著下降，但仍明顯高于化療前;治療組化療后第1周腎功能輕度受損，第2周開始下降，第3周基本恢復正常，可見DDP對腫瘤患者腎功能有明顯損害作用。兩組患者化療2個周期后，治療組的5個腎功能指標均低于對照組(P＜0.05)，表明氨磷汀對DDP腎毒性損害具有一定的保護作用，其機制可能是通過WR-1065的自由巰基直接與鉑類化療藥物結合，減輕其毒副反應，與郭海宜［1］的報道基本一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，氨磷汀的毒副反應主要表現(xiàn)為血壓和血鈣降低。治療組有3例患者在靜滴氨磷汀后10～30 min出現(xiàn)輕度血壓下降，但均未達到低血壓診斷標準;2例患者有輕度低鈣血癥，但未出現(xiàn)抽搐，經對癥處理后均能緩解。此外，兩組患者的惡心嘔吐癥狀、血常規(guī)、肝功能、心電圖等相似，表明氨磷汀對骨髓功能、肝功能和心功能無明顯的毒副反應。

綜上所述，氨磷汀對DDP腎毒性損害具有保護作用，但由于本研究的樣本量較小、觀察時間短，氨磷汀對化療患者的保護作用及毒副反應仍需進一步研究。

［1］ 郭海宜.細胞保護劑氨磷汀在惡性腫瘤化療中的應用［J］.中國現(xiàn)代應用藥學雜志，2006，23(9):883－887.

［2］ 周際昌.實用腫瘤內科學［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:29－30.

［3］ 譚群友，孟德勝，陳亮，等.國產氨磷汀預防順鉑腎毒性的臨床研究［J］.中國藥房，2002，13(12):739－740.

［4］ Kintzel PE.Anticancer drug-induced kidney disorders［J］.Drug Saf，2001，24(1):19－38.

［5］ 郭群華.尿β2-MG、MALB、TRF、NAG測定對2型糖尿病腎功能損害的早期診斷［J］.醫(yī)學檢驗與臨床，2010，21(2):69－70.

［6］ 管同郁，承征宇，戚景光，等.檢測尿NAG活性對判斷BPH患者早期腎功能損害的意義［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2008，13(2):94－95.

［7］ Hayashi M，Ueda Y，Hoshimoto K，et al.Changes in urinary excretion of six biochemical parameters in normotensive pregnancy and preeclampsia［J］.Am J Kidney Dis，2002，39(2):392－400.

［8］ 李園，程志強，譚煌英，等.氨磷汀對順鉑致腎功能異?；颊咴倩煹哪I臟保護作用［J］.實用癌癥雜志，2009，24(4):386－387;410.

［9］ 翁向群，莊聰文，程先進，等.氨磷汀配合紫杉醇和順鉑同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床分析［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2007，35(6):817－819.

R730.53;R730.6

B

1673－5412(2011)03－0258－02

潘輝林(1967－)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤化療和放療研究。E-mail:phl0763@126.com

2011－05－18)