姜曉梅 孫華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 遼寧大連 116011)

藥物體內(nèi)相互作用和合理應(yīng)用

姜曉梅 孫華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 遼寧大連 116011)

臨床常聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上藥物,主要是利用藥物間的協(xié)同作用以增加療效或利用拮抗作用以減少不良反應(yīng)。但也可出現(xiàn)藥效減弱或出現(xiàn)不應(yīng)有的不良反應(yīng)。為了促進(jìn)臨床合理用藥,本文從藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)兩方面總結(jié)藥物在體內(nèi)的相互作用,目的是為了提高臨床的聯(lián)合用藥水平,做到合理應(yīng)用。

藥動(dòng)學(xué) 藥效學(xué) 聯(lián)合用藥

1 藥效學(xué)相互作用

藥物相互作用按照發(fā)生的原理可分為有2種作用方式:藥效學(xué)相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用[1]。藥效學(xué)相互作用是指一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng),而對藥物濃度無明顯影響。作用性質(zhì)相同藥物的聯(lián)合應(yīng)用,可產(chǎn)生效應(yīng)增強(qiáng)(相加、協(xié)同),作用性質(zhì)相反藥物的聯(lián)合,其結(jié)果是藥效減弱(拮抗)。因此,可將藥效學(xué)相互作用分為:“相加作用”、“協(xié)同作用”、“拮抗作用”3種情況[1]。

1.1 相加作用

相加是指有兩種性質(zhì)相同的藥物聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)相等或接近良藥分別應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)之和:設(shè)A藥和B藥的效應(yīng)各為1∶A(1)+B(1)=2。

1.2 協(xié)同作用

又稱增效,即2藥聯(lián)合應(yīng)用所顯示的效應(yīng)明顯超過2藥之和:A(1)+B(1)＞2。

藥物的主要作用及副作用均可相加,如:抗膽堿藥與具有抗膽堿作用的其它藥物(如氯丙嗪、抗組胺藥)合用時(shí),可引起膽堿能神經(jīng)低下的中毒癥狀,氨基糖甙類抗生素與硫酸鎂合用時(shí),由于這類抗生素可抑制神經(jīng)肌肉接頭傳遞作用,可加強(qiáng)硫酸鎂引起的呼吸麻痹,若與筒箭毒堿合用時(shí)亦可引起骨骼肌麻痹,甚至呼吸衰竭而死亡。鎮(zhèn)靜催眠藥與抗精神病藥合用時(shí),中樞抑制作用可相互增強(qiáng)。

以抗菌藥物為例:抗菌藥分為4大類:第一類為繁殖期殺菌劑,如：—內(nèi)酰胺類[2];第二類為靜止期殺菌劑,如氨基甙類;第三類為速效抑菌劑,如四環(huán)素類,氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類;第四類為慢效抑菌劑;第一類與第二類聯(lián)用,一般為協(xié)同作用;第一類與第三類聯(lián)用多為拮抗作用,例如:青霉素與四環(huán)素合用,殺菌作用減弱;第二類與第三類合用可獲得增強(qiáng)或相加作用,例如青霉素類與氨基甙類、多粘菌素類合用?？色@得協(xié)同作用,這是由于細(xì)胞壁的完整性被破壞后氨基甙類、多粘菌素類進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)所致。慢效抑菌劑磺胺藥與繁殖期或快效殺菌劑青霉素類、頭孢素類合用后有時(shí)也可產(chǎn)生累加作用?；前奉惻cTMP合用,它們的作用機(jī)制相同,都是抑制二氫葉酸還原酶,使四氫葉酸合成受阻,抗菌作用增強(qiáng)。克拉維酸、舒巴坦與β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合應(yīng)用,增強(qiáng)其耐藥性,抗菌效果增強(qiáng)[3]。有時(shí)為了延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生,?？陕?lián)合用藥,如:單獨(dú)使用利福平時(shí),結(jié)核桿菌極易產(chǎn)生耐藥性,故常與異胭肼、乙胺丁醇聯(lián)合使用,增強(qiáng)療效。

1.3 拮抗作用

即降效,即兩藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨(dú)應(yīng)用一種藥物的效應(yīng):A(1)+B(1)＜1。

例如甲苯磺丁脲的降血糖作用是由于促胰島素釋放的結(jié)果,這一作用可被化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的氯噻嗪利尿藥拮抗,后者可抑制胰島素的釋放。非競爭性拮抗作用[4],即作用物與拮抗物不是作用于同一受體或同一部位。

2 藥代動(dòng)力學(xué)方面的藥物相互作用

藥物進(jìn)入機(jī)體后,作用于機(jī)體而影響某些器官組織功能,另一方面,藥物在機(jī)體影響下,可以發(fā)生一系列改變,即藥代動(dòng)力學(xué)過程所包括的藥物的吸收、分布、代謝、排泄等4個(gè)環(huán)節(jié),4個(gè)環(huán)節(jié)均可能發(fā)生藥物相互作用,而改變其作用強(qiáng)度(加強(qiáng)或減弱)。

2.1 吸收

藥物的吸收是它從用藥部位轉(zhuǎn)至血液的過程,胃腸道是藥物吸收的主要部位。

2.1.1 pH的影響 藥物在胃腸道的吸收主要是通過被動(dòng)擴(kuò)散的方式,藥物的脂溶性是決定這一被動(dòng)擴(kuò)散過程的重要因素,藥物的不解離部分脂溶性高,易擴(kuò)散通過膜,解離部分脂溶性低,擴(kuò)散能力差,pH對藥物的解離濃度有重要影響,酸性藥物在酸性環(huán)境以及堿性藥物在堿性環(huán)境的解離程度低,脂溶性高,較易擴(kuò)散通過膜被吸收,反之酸性藥物在堿性環(huán)境或堿性藥物在酸性環(huán)境的解離程度高,因而脂溶性較低,擴(kuò)散通過膜的能力差,吸收較少。例如:弱酸性藥物如阿斯匹林,呋喃坦啶等,在胃內(nèi)酸性環(huán)境中吸收較好,不宜與碳酸氫鈉等堿性藥物同服。抗膽堿藥,H2受體阻滯藥及奧美拉唑等均能減少胃酸分泌,也起阻滯吸收作用,反之,弱堿性藥物如氨茶堿、安替比林等在堿性環(huán)境中易于吸收,與碳酸氫鈉等堿性藥物同服可增加其吸收。

2.1.2 胃腸運(yùn)動(dòng)的影響 胃排空的時(shí)間隨胃的固有運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度而變化,在胃迅速吸收的藥物通過減慢排空速率,延長在胃內(nèi)的滯留時(shí)間有利于增加吸收,反之則減少吸收,例如:阿托品能延緩胃的排空,使主要在腸道吸收的藥物吸收減慢,作用延緩。

2.1.3 腸吸收功能的影響 對氨基水楊酸能引起腸吸收障礙,與利福平合用時(shí),使后者吸收減少,血藥濃度降低。長期服用苯妥英鈉,口服避孕藥、呋喃坦啶、氨苯蝶啶等藥時(shí),由于這些藥物防礙葉酸在腸道的吸收,從而可引起巨細(xì)胞性貧血。

2.1.4 離子的作用 如四環(huán)素類抗生素遇Ca2+、Mg2+、Al3+等生成難溶性的絡(luò)合物,影響吸收,故四環(huán)素類抗生素不能與某些制酸劑(碳酸鈣、氫氧化鋁等),鐵劑(硫酸亞鐵),鉍劑(次碳酸鉍)合用,若需合用時(shí),應(yīng)錯(cuò)開服藥時(shí)間。

2.1.5 改變腸道菌叢 一些藥物作用于正常菌從而改變另一藥物的吸收,如甲氨蝶呤通常受腸道內(nèi)正常菌叢的代謝,減低毒性后才被吸收;合用新霉素后,由于新霉素將這些細(xì)菌殺死,致使甲氨蝶呤毒性增加。

2.1.6 吸附作用 活性碳、氫氧化鋁凝膠均能吸附并減少藥物吸收。如大劑量活性碳明顯減少乙酰氨基酚在胃腸道的吸收。

2.2 分布

許多進(jìn)入血液后的藥物能與血漿蛋白結(jié)合,因而降低或失去活性,只有游離狀態(tài)的藥物才具有活性,游離型和結(jié)合型藥物之間處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),若服用劑量增加,與血漿蛋白全部結(jié)合,游離型藥物增加,在作用部位的濃度升高,療效增加,但也引起毒性反應(yīng),如:保泰松與口服抗凝藥華法令同時(shí)用,因保泰松可置換華法令與血漿蛋白結(jié)合,從而使血中游離的華法令濃度增高,而有導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)。

2.3 代謝

大多數(shù)藥物在肝臟為酶系所代謝,主要有賴于肝臟細(xì)胞中存在的肝微粒酶的作用,此酶可使藥物羥基化、脫羧、脫胺或磺化、氧化等,此酶的活性又受藥物的抑制或誘導(dǎo)。

2.3.1 酶誘導(dǎo)作用 合并用藥誘導(dǎo)藥物代謝酶,促進(jìn)代謝,使藥效降低,具有酶誘導(dǎo)作用的藥物有:巴比妥類、水合氯醛、利福平、保泰松、卡馬西平、螺內(nèi)酯等。例如,苯巴比妥與雙香豆素合用,前者使雙香豆素的血濃度下降,抗凝血作用減弱。

2.3.2 酶抑制作用 有些藥物通過抑制酶使另一種藥物的代謝延緩作用加強(qiáng)或延長,以下藥物具有藥酶抑制作用:氯霉素、西咪替丁、紅霉素、異煙肼、甲硝唑等,因此氯霉素與雙香豆素合用,使雙香豆素的半衰期延長2～4倍,明顯加強(qiáng)雙香豆素的抗凝血作用[5]。

2.4 排泄

藥物最后都要從機(jī)體排出。腎臟是藥物排泄的主要途徑,藥物在腎臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)過程包括:腎小球?yàn)V過、腎小管分泌、腎小管重吸收,不被腎小管再吸收的藥物由尿中排出體外。藥物在腎臟排泄方面產(chǎn)生的相互作用,有以下作用方式。

2.4.1 改變尿的酸堿度[6]腎小管重吸收作用與尿液pH值有密切關(guān)系,弱酸性藥物如苯巴比妥、水楊酸類等在酸性尿中解離度小,脂溶性高,易于被動(dòng)擴(kuò)散再吸收,故尿中排泄量減少,反之,弱酸性藥在堿性尿中或弱堿性藥在酸性尿中排泄量增加。例如,碳酸氫鈉通過堿化尿液促進(jìn)水揚(yáng)酸類的排泄,在水揚(yáng)酸類藥物中毒時(shí)有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

2.4.2 干擾藥物從腎小管分泌[6]藥物在腎小管分泌藥物的兩種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)方面也有可能發(fā)生相互競爭。兩種酸性或堿性藥同時(shí)使用,將分別競爭酸性或堿性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),妨礙其中一藥向腎小管管腔分泌。例如丙磺舒與青霉素合用,都為酸性藥,青霉素主要以原形從腎臟排泄,90%通過腎小管分泌,丙磺舒競爭酸性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),阻礙青霉素從腎小管分泌,延緩青霉素的排泄,使青霉素作用持久。

3 結(jié)語

總之,我們的目的是使藥物在臨床能更好地合理應(yīng)用,促進(jìn)臨床合理用藥是我們藥師的責(zé)任,我們只有掌握好藥物之間的相互作用理論,經(jīng)常為臨床提供藥物信息,藥師下臨床和醫(yī)師就藥物的相關(guān)知識經(jīng)常進(jìn)行溝通和交流,共同努力提高合理用藥的水平。

[1] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:24～27.

[2] 鄭韌.碳青霉烯類抗菌素臨床應(yīng)用[J].浙江中西醫(yī)雜志,2009,19(4):248.

[3]姜玲敏.合理用藥減少藥源性疾病[M].北京:北京人民大學(xué)出版社,2008:182.

[4] 賀賽娜.甲苯磺丁脲與其他藥物的相互作用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2000,20(12):746.

[5] 方翼,劉洋.抗菌藥物與口服抗凝血藥物的相互作用[J].藥物與臨床,2001,16(2):21.

[6] 顏光美.藥理學(xué).全國高等學(xué)校醫(yī)學(xué)規(guī)劃教材[M].北京:高等教育出版社,2006:35.

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