李勇 盧洪洲

(1.廣西龍?zhí)夺t(yī)院內(nèi)七科，柳州 545005;上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染科，上海 201508)

艾滋病 (AIDS)患者因重度免疫功能缺陷極易并發(fā)各種機(jī)會(huì)性感染，其中深部真菌感染最常見，也是造成AIDS患者死亡的主要原因之一。近年來(lái)，隨著AIDS疫情的蔓延，過去一些罕見或少見的深部真菌感染(尤其是嚴(yán)重的肺真菌感染)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，截止2009年底，全球共有約3 330萬(wàn)人感染艾滋病毒，我國(guó)疫情嚴(yán)峻局部地區(qū)呈高流行態(tài)勢(shì)。為提高臨床醫(yī)生對(duì)這個(gè)領(lǐng)域肺真菌感染的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就AIDS患者常見侵襲性肺真菌病 (invasive pulmonary fungal diseases，IPFD)的診斷及治療進(jìn)展綜述如下。

1 侵襲性肺真菌病分類和診斷

IPFD指真菌直接侵犯 (非寄生、過敏或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理?yè)p害所導(dǎo)致的疾病。IPFD分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型［1］。原發(fā)性真菌病的病原體主要有組織胞漿菌﹑球孢子菌﹑副球孢子菌﹑皮炎芽生菌﹑馬內(nèi)菲青霉菌等，致病性相對(duì)較強(qiáng)，可導(dǎo)致健康人感染，有明顯的地域分布，免疫缺陷患者感染此類真菌時(shí)易導(dǎo)致全身播散。我國(guó)除了南部地區(qū)有馬爾尼菲青霉菌報(bào)告 (多見于AIDS患者)，其他確診的原發(fā)性真菌病罕有報(bào)告［2］。繼發(fā)性真菌病的病原體常見的有曲霉屬、念珠菌屬、新生隱球菌、毛霉菌屬、肺孢子菌等。這些真菌多為腐生菌或植物致病菌，對(duì)人致病力較弱，當(dāng)患者免疫功能降低時(shí)，可導(dǎo)致深部真菌感染。根據(jù)患者的宿主因素、臨床特征(包括影像學(xué))、微生物學(xué)依據(jù)和組織病理學(xué)特點(diǎn)，將IPFD診斷分為3個(gè)級(jí)別，即確診、臨床診斷和擬診［1，3］。

2 艾滋病患者常見肺真菌病

2.1 肺念珠菌病 (pulmonary candidiasis，PC)

念珠菌屬是侵襲性真菌感染最常見的病原體?？梢鸶腥镜某Ｒ娔钪榫邪啄钪榫?、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌等。就感染部位而言，AIDS患者口腔念珠菌病及食道念珠菌病更為常見。由于念珠菌是共棲菌，要確診肺部念珠菌感染有一定難度。肺念珠菌?。?］分為支氣管炎型和肺炎型二種臨床類型，其中念珠菌肺炎又分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)念珠菌肺炎較少見，常見的是血源性播散引起的肺部病變。美國(guó)感染病學(xué)會(huì) (IDSA)2009年念珠菌病診治新指南［4］認(rèn)為侵襲性肺念珠菌病是少見的，確診要有肺組織病理學(xué)的依據(jù)，而痰液、支氣管肺泡灌洗液(BALF)培養(yǎng)出念珠菌不能診斷為肺念珠菌病，通常不需要給予抗真菌治療。但依據(jù)目前國(guó)內(nèi)、外公認(rèn)的侵襲性真菌感染的確診和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)最新的1項(xiàng)474例肺真菌病回顧性分析結(jié)果表明，肺念珠菌病并非少見，僅次于肺曲霉病，排名第二［5］。(1，3)-β-D-葡聚糖 (G 試驗(yàn))作為肺真菌病的微生物學(xué)依據(jù)，已廣泛用于臨床，具有一定的診斷價(jià)值。一項(xiàng)對(duì)已確診侵襲性念珠菌病的研究顯示，G試驗(yàn)敏感性為70%，特異性為87%。肺念珠菌病影像學(xué)常見兩中下肺斑點(diǎn)狀、片狀的實(shí)變陰影，肺尖部病變較少，偶爾有空洞或胸腔積液，可以伴肺門淋巴結(jié)增大。繼發(fā)性念珠菌肺炎胸部X線檢查可以陰性，特別是使用免疫抑制劑的患者。少數(shù)患者表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變，亦可呈粟粒狀陰影或趨于融合。

侵襲性肺念珠菌病的治療［4］參照念珠菌菌血癥和播散性念珠病的治療方案，以氟康唑、棘白菌素類或兩性霉素B及含脂制劑為主，重癥患者以兩性霉素B脂制劑、卡泊芬凈或伏立康唑?yàn)橹?。目前免疫功能低下者的念珠菌感染中非白念珠菌在增加，可能與這些患者廣泛應(yīng)用抗真菌藥物 (特別是氟康唑)預(yù)防有關(guān)。非白念珠菌中某些種類常對(duì)氟康唑和伊曲康唑耐藥，分離到念珠菌時(shí)應(yīng)進(jìn)一步鑒定，以幫助臨床醫(yī)生選擇藥物。因預(yù)防用藥易導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，目前對(duì)AIDS患者不主張進(jìn)行預(yù)防性用藥以預(yù)防念珠菌病的發(fā)生。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)可使患者深部真菌感染發(fā)生率有所下降。

2.2 肺孢子菌病 (pneumocystis pneumonia，PCP)

肺孢子菌病也稱肺孢子菌肺炎，是由肺孢子菌引起的急性、亞急性間質(zhì)性肺炎，是免疫功能嚴(yán)重受損患者最常見和最嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染，主要見于AIDS及器官移植等患者。肺孢子菌具有高度親肺性，感染僅限于肺部，一般不播散。在應(yīng)用HAART治療和預(yù)防性用藥之前，PCP在AIDS患者中的發(fā)生率為70%～80%。其中90%病例發(fā)生在CD4T淋巴細(xì)胞＜200個(gè)/μL的患者。盡管對(duì)PCP進(jìn)行預(yù)防性用藥，使其發(fā)病率顯著下降，但仍然是AIDS患者最重要的致死性感染。AIDS并發(fā)PCP，潛伏期約4周，起病稍慢，干咳、發(fā)熱、氣促加重，出現(xiàn)呼吸衰竭后病情進(jìn)行性加重，肺部體征少。艾滋病患者感染肺孢子菌時(shí)，肺內(nèi)含菌量較多，而中性粒細(xì)胞的滲出相對(duì)較少，從而使得AIDS感染者的肺氧合功能和預(yù)后都好于非AIDS患者［3］。

PCP病影像學(xué)表現(xiàn)兩肺彌漫性陰影，呈磨玻璃樣改變，或表現(xiàn)葉段的實(shí)變、局部性浸潤(rùn)、小結(jié)節(jié)改變、肺氣囊、氣胸等。慢性或復(fù)發(fā)性患者可表現(xiàn)肺間質(zhì)或小葉間隔增厚及纖維化。一旦磨玻璃區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)肺氣囊或氣胸則強(qiáng)烈提示PCP。約10%或更多患者胸部X線檢查可以正常，但CT可顯示清晰的病灶及范圍。痰液、BALF和肺活檢標(biāo)本經(jīng)特殊染色鏡檢發(fā)現(xiàn)病原體是確診的關(guān)鍵，肺孢子菌不能在培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，涂片檢查是主要確診方法。痰涂片檢出率不高，超聲霧化導(dǎo)痰及支氣管肺泡灌洗(BAL)標(biāo)本可明顯提高檢出率。BAL診斷PCP的敏感性為98℅［6］，對(duì)于感染肺孢子菌的AIDS患者最為適用。此外，核酸檢測(cè)技術(shù)在PCP診斷中已得到應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)，不同PCR技術(shù)對(duì)不同標(biāo)本的敏感性和特異性有所不同［7-8］。

PCP的治療首選SMZ-TMP(復(fù)方新諾明)口服，復(fù)方新諾明 100 mg·kg-1·d-1，3 ～4 次/d，也可用克林霉素聯(lián)合治療，克林霉素靜滴0.6 g，1次/8 h，療程3周。近年來(lái)有報(bào)道卡泊芬凈單藥治療PCP有效［9-10］，若患者對(duì)磺胺類藥物過敏可試用。糖皮質(zhì)激素可抑制PCP的肺部炎癥反應(yīng)及其造成的肺損傷，對(duì)改善患者癥狀有明顯療效，可降低中、重PCP呼吸衰竭的發(fā)生率和病死率。對(duì)急重患者目前推薦PaO2＜70 mmHg時(shí)使用，一般情況下給予強(qiáng)的松 40 mg，2次/d，治療 5 d;然后 40 mg，1次/d，再治療5 d;最后20 mg，1 次/d，共治療11 d。病情危重患者，可靜滴甲基強(qiáng)的松龍，必要時(shí)給予無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣［11］。對(duì)于有PCP病史的患者，應(yīng)進(jìn)行維持治療直到患者獲得有效的免疫功能重建，當(dāng)患者CD4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到＞200個(gè)/μL(持續(xù)3個(gè)月)時(shí)，可停止預(yù)防性用藥。一旦CD4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μL時(shí)，應(yīng)再次給予SMZ-TMP預(yù)防性用藥［12］。

2.3 肺馬內(nèi)菲青霉病 (pulmonary penincillionsis marneffei，PPSM)

馬內(nèi)菲青霉是青霉屬中唯一的雙相型、原發(fā)致病性真菌。馬內(nèi)菲青霉病 (PSM)屬地方流行病，主要見于東南亞地區(qū)及我國(guó)南方部分省份，好發(fā)于AIDS患者。肺是原發(fā)感染和最常見的受累部位，類似結(jié)核或細(xì)菌性肺炎、肺膿腫。當(dāng)AIDS患者T淋巴細(xì)胞免疫缺陷時(shí)，極易發(fā)生播散型 PSM［13］。該病多見于CD4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)/μL的患者［14］。首發(fā)癥狀常為發(fā)熱、肺部感染或淋巴結(jié)病，伴有明顯消瘦、貧血和肝、脾腫大等表現(xiàn)，特別是皮膚出現(xiàn)廣泛的中心壞死性臍樣凹陷丘疹，往往可能成為診斷本病和AIDS的線索。胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)肺部片狀實(shí)變影，可有肺門及縱隔淋巴結(jié)增大、胸腔積液，也可表現(xiàn)肺部團(tuán)塊、多發(fā)性結(jié)節(jié)和彌漫性粟粒狀影［15-16］。由于馬爾尼菲青霉菌具有侵犯血管的習(xí)性和潛能，并能在37℃人體溫度條件下生長(zhǎng)繁殖，使得PSM的兇險(xiǎn)程度及病死率明顯高于其他真菌感染，真菌培養(yǎng)“陽(yáng)性”是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。血液培養(yǎng)是最簡(jiǎn)便易行的早期確診方法［14］。確診標(biāo)本主要取自骨髓、血液、淋巴結(jié)，也可來(lái)自痰、BALF、胸腔積液等。肺馬內(nèi)菲青霉病由于臨床表現(xiàn)和胸部X線檢查缺乏特征性，且臨床少見，應(yīng)與肺炎、肺結(jié)核、肺部腫瘤等鑒別［16］。有效的抗真菌治療15～45 d后，病灶多能吸收［17］。肺部團(tuán)塊狀陰影吸收相對(duì)緩慢，病變吸收程度與患者的免疫狀態(tài)有關(guān)［16］。

兩性霉素 B 靜滴，0.6 mg·kg-1·d-1，治療 2周，隨后用伊曲康唑400 mg/d，10周。該方法被認(rèn)為是目前本病治療的標(biāo)準(zhǔn)方法［18］。對(duì)輕度患者可單用伊曲康唑，而重癥患者多見，往往需要用兩性霉素B。最近有研究者應(yīng)用伏立康唑治療AIDS繼發(fā)播散型PSM患者，結(jié)果9例中8例取得良好效果。PSM患者在初始的抗真菌治療后復(fù)發(fā)率很高，可達(dá)50%以上。初始抗真菌治療后采用伊曲康唑(200 mg，1次/d)維持治療，直至機(jī)體免疫功能恢復(fù)，作為二級(jí)預(yù)防措施以避免其復(fù)發(fā)。

2.4 肺隱球菌病 (pulmonary cryptococcosis，PC)

新生隱球菌感染是AIDS常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率可高達(dá)30%，主要感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺。國(guó)外報(bào)道AIDS患者肺隱球菌發(fā)病率約為6%～10%［19］。肺是隱球菌感染的首發(fā)部位，免疫功能損害的患者，病灶可經(jīng)血行播散至全身，且多侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。肺隱球菌病臨床類型可分為無(wú)癥狀型、慢性型和急性型，AIDS患者多見急性重型，癥狀多明顯。合并腦膜炎時(shí)可有頭痛、嘔吐等腦膜剌激癥。影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀影，片狀浸潤(rùn)影，彌漫混合病變3種類型［20］。PC的影像學(xué)改變?nèi)Q于患者的免疫狀況，AIDS患者多見后兩種類型。PC的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)常無(wú)特異性，容易誤診為肺癌、肺炎及肺結(jié)核。肺穿刺活檢或細(xì)針抽吸獲得組織病理學(xué)、無(wú)菌部位涂片和培養(yǎng)出隱球菌具有確診意義，BAL或痰標(biāo)本鏡檢和 (或)培養(yǎng)真菌陽(yáng)性、血清隱球菌莢膜多糖抗原試驗(yàn)陽(yáng)性具有診斷意義。乳膠凝集法檢測(cè)血清、腦脊液、胸腔積液和BALF的隱球菌莢膜多糖抗原，是隱球菌病快速和早期診斷的主要手段。特異度高，尤其適用AIDS患者［21］，免疫缺陷患者較免疫健全患者的滴度更高。還可通過動(dòng)態(tài)觀察抗原量的升降來(lái)判斷療效和預(yù)后。幾乎所有AIDS合并隱球菌性腦膜炎的腦脊液中，均可檢測(cè)到隱球菌抗原，75%AIDS合并隱球菌性腦膜炎患者的血培養(yǎng)陽(yáng)性。AIDS患者一旦診斷為肺隱球菌病，尤其是手術(shù)確診患者需常規(guī)行腦脊液檢查。

2010年IDSA隱球菌病治療更新方案及專家共識(shí)［22-23］:肺隱球菌病輕、中癥患者用氟康唑首劑400 mg，后改為200 mg/次，2次/d;或伊曲康唑首劑400 mg，后改為 200 mg/次，2 次/d，療程為 6～12個(gè)月;重癥患者宜采用隱球菌腦膜腦炎的治療，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療2周，以后改用氟康唑400 mg/d治療10周，隨后200 mg/d長(zhǎng)期使用防止復(fù)發(fā)等方案?？拐婢委熀?～10周開始HAART，HAART治療后，CD4+T淋巴細(xì)胞＞200個(gè)/μL若持續(xù)6個(gè)月以上時(shí)患者，可考慮停用抗真菌治療。如果 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100個(gè)/μL，需重新開始維持治療。對(duì)于HIV感染患者，并不常規(guī)預(yù)防性抗隱球菌治療。

2.5 肺曲霉病 (pulmonary aspergillosis，PA)

肺是曲霉菌最常侵犯的部位，IPFD中肺曲霉感染占首位［5］。AIDS患者肺機(jī)會(huì)性真菌感染中PA最為常見［19］。一項(xiàng)對(duì)545例侵襲性肺曲霉病患者的回顧性研究顯示，骨髓移植為最常見的基礎(chǔ)疾病(32%)，其次為血液系統(tǒng)惡性腫瘤 (29%)、實(shí)體器官移植(9%)及AIDS(8%)。對(duì)于免疫功能缺陷的患者來(lái)說，侵襲性肺曲霉病往往是致命的。曲霉感染可播散到全身其他器官形成播散性曲霉病。肺曲霉病的病原菌以煙曲霉多見，其次黃曲霉、黑曲霉和土曲霉等。臨床主要癥狀有發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難等。高分辨率CT對(duì)早期臨床診斷尤為重要，CT顯示的“暈輪征”“新月征”及空洞在曲霉菌感染的診斷中有較高價(jià)值。經(jīng)肺組織活檢病理檢查證實(shí)曲霉菌的存在是PA診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。從無(wú)菌部位分離出曲霉常提示肯定的感染，但對(duì)痰液等標(biāo)本則應(yīng)謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。血清半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)(GM試驗(yàn))是國(guó)際上公認(rèn)的PA診斷方法，其缺點(diǎn)是受某些食物或藥物的影響可致假陽(yáng)性結(jié)果。主要適用于免疫功能受損患者曲霉病的診斷，可作為微生物學(xué)依據(jù)。特異性可達(dá)90%左右，敏感性與基礎(chǔ)疾病有關(guān)［21，24］。但特異性和敏感性隨診斷閾值選擇的不同而存在較大差異，動(dòng)態(tài)觀察其變化則更有診斷價(jià)值。此外，檢測(cè)BALF中GM對(duì)輔助臨床診斷有重要作用，能極大地提高診斷肺曲霉感染的敏感性。

2008年IDSA曲霉病診斷指南［25］推薦侵襲性肺曲霉病的治療藥物首選伏立康唑，備選藥物有兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈、伊曲康唑等。侵襲性肺曲霉病的治療療程至少為6～12周。對(duì)于免疫功能受損者應(yīng)持續(xù)治療直至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定，如預(yù)期將發(fā)生免疫抑制，可再次應(yīng)用抗真菌藥以預(yù)防再發(fā)。

3 結(jié) 語(yǔ)

AIDS是經(jīng)典免疫功能缺陷性疾病，合并真菌感染以及其他機(jī)會(huì)感染的機(jī)率較多，臨床表現(xiàn)不典型，診斷和治療困難，用藥復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng)，抗真菌治療時(shí)除需要觀察患者CD4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)外，還應(yīng)避免與HAART藥物之間的相互作用，降低或盡可能減少免疫重建綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。盡管IPFD的診治己取得了很大進(jìn)展，但仍有許多問題有待解決:某些感染無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抗感染藥物種類少，耐藥突出問題，不良反應(yīng)多等。因此，如何預(yù)防深部真菌感染，進(jìn)一步提高肺部真菌病的早期診斷率，開發(fā)新型高效抗真菌藥及合理的綜合治療，仍是今后研究的重點(diǎn)和努力的方向。

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