楊 瑞綜述 瑪依努爾·尼牙孜審校

1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)碩士點(diǎn)(832000);2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院婦科

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女常見的一種內(nèi)分泌和代謝異常所致的病理狀態(tài)，以偶發(fā)排卵或持續(xù)無(wú)排卵、臨床和(或)生化高雄激素血癥、胰島素抵抗和卵巢多囊性改變?yōu)橹饕呐R床特征。目前PCOS患者排卵障礙主要是卵泡發(fā)育停滯，成熟障礙，其機(jī)制尚不明確。近年來(lái)，大量研究表明，抗苗勒管激素(AMH)異常可導(dǎo)致內(nèi)在的卵泡生長(zhǎng)發(fā)育異常及卵巢顆粒細(xì)胞分泌異常。研究AMH與PCOS排卵障礙的關(guān)系，探討PCOS患者治療后血清AMH水平變化與PCOS患者妊娠結(jié)局的關(guān)系，有助于進(jìn)一步了解PCOS發(fā)病機(jī)制，并可為尋找能夠預(yù)測(cè)輔助生殖技術(shù)(ART)妊娠結(jié)局的獨(dú)立因子，指導(dǎo)個(gè)體化治療提供一定的幫助。

1 PCOS與排卵障礙

育齡婦女中PCOS患者以卵巢功能障礙為顯著標(biāo)志，主要表現(xiàn)為卵泡成熟障礙。早期對(duì)PCOS患者的卵巢形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，卵巢的小竇狀卵泡數(shù)量比同齡正常婦女明顯增加，與正常女性相比，其始基卵泡的數(shù)量相同，但生長(zhǎng)和閉鎖卵泡的數(shù)量增加2倍，提示PCOS患者的卵泡發(fā)育存在異常［1］。2003年Dewailly等［2］提出PCOS的卵泡發(fā)育異?？赡苤饕谟?①卵泡募集過多;②不發(fā)生優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇，即卵泡發(fā)育停滯，從而影響正常排卵功能。PCOS卵泡發(fā)育成熟異常的病理生理復(fù)雜，數(shù)十年來(lái)世界各地深入而廣泛的各種研究，得到以下公認(rèn)的觀點(diǎn):①雄激素產(chǎn)生過多;②雌酮增多;③促性腺激素比例失調(diào);④高胰島素血癥與胰島素抵抗(IR);⑤肥胖?？傊?，多種因素可影響卵泡發(fā)育成熟，這些因素交叉影響，導(dǎo)致PCOS排卵異常復(fù)雜的病理生理過程［3］。

近來(lái)認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF－β)對(duì)卵泡發(fā)育的局部調(diào)控機(jī)制亦有可能影響卵泡成熟［4］。TGF－β是一個(gè)多功能的生長(zhǎng)因子家族，成員包括顆粒細(xì)胞分泌的AMH、卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞分泌的抑制素和激活素及卵母細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)分化因子9(GDF－9)等，在體內(nèi)半衰期小于3min，通過自分泌和旁分泌的方式參與多種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)，在卵泡的發(fā)育過程中起著十分重要的作用，包括激素合成、顆粒細(xì)胞有絲分裂、卵細(xì)胞成熟、卵丘擴(kuò)大，同時(shí)影響卵泡膜細(xì)胞的增殖與分化和FSH受體的形成。TGF－β在PCOS中的作用是多方面的。除可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、導(dǎo)致卵泡閉鎖外，還能刺激卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞的增生，從而影響卵泡完整性的維持及其功能［5］。此外，卵泡膜細(xì)胞增生是引起雄激素增高的主要原因。TGF－β既是維持PCOS中正常卵泡發(fā)育所必需的因子，又可以通過誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致PCOS卵泡閉鎖。目前對(duì)其在PCOS發(fā)育中的生理作用以及和其他因子的關(guān)系仍不是很清楚，有待于進(jìn)一步的研究。

2 AMH與卵泡發(fā)育

AMH是TGF－β家族成員之一，具有促進(jìn)苗勒管退化及抑制某些腫瘤生長(zhǎng)與分化的生物活性。青春期以前，女性血清AMH水平非常低。青春期發(fā)育開始后，AMH血清濃度逐漸上升至一定水平并維持整個(gè)生育期。AMH由卵巢顆粒細(xì)胞表達(dá)，在次級(jí)卵泡、竇前卵泡和直徑≤4mm的小竇狀卵泡中表達(dá)最多，大竇狀卵泡(直徑4～8mm)中表達(dá)逐漸下降，而始基和初級(jí)卵泡中幾乎無(wú)表達(dá)［6］。

AMH參與卵泡發(fā)育的兩個(gè)關(guān)鍵性步驟:①抑制始基卵泡的募集，阻止其進(jìn)入生長(zhǎng)卵泡池:敲除小鼠AMH基因后，卵泡由始基卵泡池進(jìn)入生長(zhǎng)卵泡池的幾率大大提高，即可說(shuō)明AMH有抑制始基卵泡募集的作用，其缺乏時(shí)始基卵泡被大量募集。②降低生長(zhǎng)卵泡對(duì)FSH的敏感性:優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇發(fā)生在青春期后，依賴每次月經(jīng)前FSH的升高，受FSH閾值、局部正性選擇因子及局部負(fù)性選擇因子的調(diào)控和影響。缺乏AMH的卵泡FSH閾值低，在直徑2～5mm的竇卵泡中，AMH低的卵泡可能優(yōu)先達(dá)到FSH閾值被募集，繼續(xù)生長(zhǎng)至直徑為6～9mm的卵泡，此后，隨著卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，AMH生成逐漸減少，在直徑＞9mm的卵泡中AMH幾乎無(wú)表達(dá)［7］。對(duì)于正常卵巢，在直徑＞9mm的卵泡中AMH的減少是選擇優(yōu)勢(shì)卵泡所必備的條件。

多數(shù)研究表明，PCOS患者卵巢內(nèi)的AMH水平高于正常女性［8］，而且研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清AMH濃度與年齡呈負(fù)相關(guān)，與黃體生成激素(LH)、雄激素和竇卵泡數(shù)呈正相關(guān)［9，10］。有學(xué)者提議AMH可替代竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)，與2003鹿特丹會(huì)議制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)一起作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11，12］。但正常對(duì)照中未發(fā)現(xiàn)AMH與雄激素相關(guān)，與AMH相關(guān)的只是2～5 mm的卵泡數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于PCOS，LH促進(jìn)AMH的產(chǎn)生，F(xiàn)SH降低AMH的產(chǎn)生，減弱卵泡中AMH對(duì)芳香化酶的抑制作用，允許優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育［13，14］。高雄激素的多囊卵巢由于小卵泡數(shù)目過剩，AMH高水平分泌從而抑制FSH誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞芳香化酶活性，導(dǎo)致雌激素合成不足，使大量被選擇出來(lái)的卵泡在其6～9mm階段停止發(fā)育。最近有研究還發(fā)現(xiàn)，AMH與晚期糖基化終末產(chǎn)物呈明顯正相關(guān)，推測(cè)兩者可能共同作用參與PCOS的不排卵［15］。

總之，AMH在正常卵泡的始基募集和周期募集中至關(guān)重要，F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育及優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇，而AMH對(duì)此起抑制作用。正常情況下，卵泡逐漸增大，AMH生成逐漸減少至消失。于是有研究者提出，降低被選擇卵泡周圍局部的 AMH，減少AMH對(duì)卵泡發(fā)育的抑制作用應(yīng)該是治療PCOS的一個(gè)可行思路。在卵泡發(fā)育過程中，選擇部分卵泡進(jìn)行穿刺，以減少AMH的分泌，可以保證優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育［16］。

3 AMH與ART臨床結(jié)局

PCOS女性不孕的原因主要是排卵障礙，對(duì)于反復(fù)促排卵不孕的患者往往需要ART治療。隨著人類ART的發(fā)展，評(píng)估ART臨床結(jié)局的指標(biāo)越來(lái)越受到重視。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，在眾多的內(nèi)分泌激素中，AMH是最早的隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生改變的激素，能更好地評(píng)估年齡相關(guān)的生育能力下降［17］。傳統(tǒng)指標(biāo)FSH、雌二醇(E2)和抑制素(INH)等的血清激素水平評(píng)估結(jié)果并不令人滿意，而AMH預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局漸受關(guān)注。Wang等［18］對(duì)降調(diào)后血清AMH變化與獲卵數(shù)相關(guān)性的研究提示，獲卵數(shù)僅與AMH和AFC相關(guān)，且AMH的敏感性和特異性價(jià)值高于其他參數(shù)(AUC=0.92)。在自然月經(jīng)周期中，募集的卵泡少，AMH水平在卵泡期僅發(fā)生輕微改變，超排卵時(shí)大量始基卵泡被募集進(jìn)入竇前卵泡，AMH表達(dá)則顯著增加，體外受精(IVF)周期中月經(jīng)第3天AMH水平高低和募集到的卵泡數(shù)量呈正相關(guān)。在卵巢低反應(yīng)性患者中(募集到的卵泡少于4個(gè)或取消周期者)，AMH水平明顯降低，并且在對(duì)FSH小于10U/L的IVF患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，在FSH的水平尚未發(fā)生明顯改變時(shí)，用AMH評(píng)估IVF周期中卵巢低反應(yīng)的靈敏度和特異度達(dá)到80%和85%［19，20］。相對(duì)于目前常用的預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備及卵巢反應(yīng)性(年齡及AFC、FSH和E2)等傳統(tǒng)方法而言，血清AMH水平能更為客觀地反映“卵泡池”的“規(guī)?！保瑥亩谥委熐澳茴A(yù)測(cè)到募集和生長(zhǎng)卵泡的多寡［21～23］。研究證實(shí)，取卵日卵泡液與血清中的AMH濃度相似，卵泡液中的AMH水平與人絨毛膜促性腺激素注射日卵泡數(shù)量、獲卵數(shù)顯著相關(guān)，且治療前患者月經(jīng)周期第3天血清AMH濃度與行IVF和胚胎移植(ET)后的妊娠率顯著相關(guān)，AMH預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的作用明顯優(yōu)于FSH［24，25］。但目前關(guān)于AMH對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)期作用仍有爭(zhēng)論。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性meta分析結(jié)果顯示:在預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)時(shí)AMH與AFC的作用無(wú)顯著差別，但在預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局時(shí)AMH與AFC均無(wú)明顯作用［26］。

這些研究結(jié)論的差異可能與不同的研究對(duì)象有關(guān)，并且影響妊娠結(jié)局的還有男方精液參數(shù)、子宮內(nèi)膜等諸多其他環(huán)節(jié)和因素，因此關(guān)于AMH對(duì)ART結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需探討。由于無(wú)排卵或者排卵稀發(fā)是PCOS導(dǎo)致女性不孕的主要因素，對(duì)于反復(fù)促排卵不孕的PCOS患者往往需要ART治療。既往研究探索了血清AMH的表達(dá)與PCOS患者卵泡發(fā)育異常的關(guān)系、AMH對(duì)ART妊娠結(jié)局評(píng)估的價(jià)值，但關(guān)于PCOS患者行ART治療后，血清AMH水平變化與ART治療后妊娠結(jié)局的關(guān)系目前研究報(bào)道尚不多見。由于AMH在PCOS患者排卵障礙中扮演非常重要的角色，因此探討PCOS患者血清AMH水平變化與ART臨床結(jié)局之間的關(guān)系也是很有意義的。

4 展望

綜上所述，PCOS患者存在卵泡發(fā)育障礙，其機(jī)制尚不明確，AMH高表達(dá)是其可能的機(jī)制之一。鑒于AMH在次級(jí)卵泡、竇前卵泡和直徑≤4mm的小竇狀卵泡中表達(dá)最高，大竇狀卵泡(直徑4～8mm)中表達(dá)逐漸下降，而PCOS患者特征之一是卵巢中有大量小竇狀卵泡，分析PCOS患者血清中AMH水平明顯高于排卵正常婦女，采用降低 PCOS患者血清中AMH水平的方法有可能恢復(fù)PCOS患者的正常排卵;ART治療后血清AMH的水平也有可能提示竇狀卵泡發(fā)育成熟情況，從而預(yù)測(cè)PCOS妊娠結(jié)局，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。上述觀點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，進(jìn)一步研究PCOS患者血清AMH水平變化與ART治療結(jié)局的關(guān)系也是很有必要的，具有很重要的臨床價(jià)值。

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