趙 麗 熊開宇 王正珍 Zsolt Radak (北京體育大學(xué)運動生理學(xué)教研室，北京 00084)

毒物興奮效應(yīng)(Hormesis)是當今毒理學(xué)界爭論的熱點問題，又稱為“低劑量有毒物質(zhì)的刺激作用”。目前認為毒物興奮效應(yīng)是指化學(xué)物在低于不可見的有害作用水平(NOXEL)以下的劑量具有興奮或刺激的作用，與高劑量的作用相反，一般有益于受試的生物體。其曲線特征指機體在應(yīng)答諸如化學(xué)試劑、毒素或放射性等損傷時所表現(xiàn)出的一種鐘形曲線的反應(yīng)。就毒理學(xué)本身而言，毒物興奮效應(yīng)是濃度依賴性的變化曲線，低濃度刺激機體發(fā)生反應(yīng)，高濃度時反而抑制機體的反應(yīng)，表現(xiàn)為一個J形曲線或倒U形曲線，即鐘形曲線，而非線性反應(yīng)。最近研究者們將毒物興奮效應(yīng)理論應(yīng)用到運動的自由基損傷學(xué)說中，即在運動過程中產(chǎn)生的活性氧 (ROS)就是刺激“毒物”，它可引起機體產(chǎn)生特殊的適應(yīng)，比如增加機體抗氧化物和氧化損傷修復(fù)酶的活性，增強機體的氧化應(yīng)激能力，降低氧化損傷等，并且這種特殊的適應(yīng)是全身性的、系統(tǒng)性的。本文擬就運動與疲勞、運動與自由基和運動與衰老這三方面簡單介紹運動的毒物興奮效應(yīng)特征。

1 運動毒理學(xué)曲線

運動對機體最根本的作用就是使其產(chǎn)生適應(yīng)的過程。盡管由于運動時間和負荷的限制使機體產(chǎn)生適應(yīng)的能力是有限的，但依據(jù)運動特點，每個機體產(chǎn)生的適應(yīng)效果都是系統(tǒng)的、個性化的。比如一組長時間的有氧運動會使肝糖原降低，但對于健身強度的運動量來講，運動誘發(fā)的適應(yīng)卻是肝糖元增加，并且明顯高于不訓(xùn)練的組別。同樣，劇烈的無氧運動使血乳酸增加，可高達20～25 mmol/L，與之相反，規(guī)律無氧運動引起的適應(yīng)會增強機體清除乳酸的能力，進而增加機體處理乳酸的能力。這說明規(guī)律運動最終目標是使機體產(chǎn)生良好的適應(yīng)，這就是運動毒理學(xué)曲線的中間部分。

運動毒理學(xué)曲線的始端是缺乏體力活動的人群。缺乏體力活動與現(xiàn)代化的生活方式關(guān)系尤為密切，尤其是城市青少年及腦力勞動者。越來越多的流行病資料證明體力活動的缺乏增加諸如心血管疾病、糖尿病、肌萎縮、老年癡呆(AD)、帕金森病(PD)和肥胖等多種疾病的發(fā)生率〔1～5〕。體力活動是人們生活、生存重要的和必需的組成部分，可以說體力活動在人類基因遺傳庫中處于優(yōu)勢地位。而現(xiàn)代化的生活方式特別是工業(yè)化高度發(fā)達的國家，人們體力活動幾乎消失，伴隨現(xiàn)代化技術(shù)和時尚飲食帶來的是與生活方式密切相關(guān)的一些疾病的發(fā)病率增加，研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律的體力活動可治療或預(yù)防這類疾病的發(fā)生、發(fā)展。

過度運動或過度訓(xùn)練則是運動毒理學(xué)曲線的末端，它同樣增加患病率，嚴重危害健康。慢性的、長期的應(yīng)激刺激使機體缺乏休息期，休息期對于機體功能和應(yīng)激能力的恢復(fù)來講都是至關(guān)重要的。如:18～24 h持續(xù)跑步或游泳這類極端的長期耐力運動，會導(dǎo)致機體極度疲勞，甚至是一些優(yōu)秀運動員，也會給其健康帶來嚴重的危害。實際上，過度訓(xùn)練首先使訓(xùn)練后的恢復(fù)不完全，導(dǎo)致機體適應(yīng)過程失敗，最終出現(xiàn)不良反應(yīng)〔6〕。

2 運動與疲勞

如果將規(guī)律運動看做是一個間歇性的應(yīng)激刺激，運動期間，機體的能量代謝、物理和心理負荷在不同的組織器官均發(fā)生很大程度的變化。休息期間，機體可對運動應(yīng)激進行恢復(fù)、代償或(和)超代償工作。不同的個體運動必須達到一定的應(yīng)激刺激水平，機體才會產(chǎn)生個體的適應(yīng)。也就是說，當運動誘導(dǎo)的應(yīng)激沒有達到個體的某一臨界值時，機體是不會產(chǎn)生適應(yīng)的。即低水平的運動負荷對低水平的機體適應(yīng)是有效的，但對訓(xùn)練水平高的人來講，就必須有大負荷的運動應(yīng)激，這時沒有疲勞就不會有機體特殊適應(yīng)的產(chǎn)生。因而，對這類人群疲勞程度的掌控就至關(guān)重要。因為過度的疲勞又會導(dǎo)致顯著的細胞改變，甚至發(fā)生一些不可逆的變化。同時，過度疲勞后使恢復(fù)期延長，進而訓(xùn)練規(guī)律難以建立。另一方面，假如疲勞后沒有足夠的恢復(fù)時間，那就會出現(xiàn)過度訓(xùn)練，這同樣會影響機體的生理功能，擾亂體內(nèi)激素平衡狀態(tài)，降低免疫功能，增加細菌的易感性和機體發(fā)病率〔7〕。同樣，炎癥反應(yīng)也是機體的一個保護過程，過度訓(xùn)練綜合征會使機體炎癥反應(yīng)下調(diào)，同時誘發(fā)炎癥細胞因子和抗炎細胞因子的產(chǎn)生。因而過度訓(xùn)練是不良反應(yīng)，嚴重損害健康，降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力。故過度訓(xùn)練是運動毒理學(xué)曲線的末端。

3 運動與自由基

ROS是機體有氧代謝的生理產(chǎn)物，它一方面發(fā)揮生物學(xué)功能作用，參與機體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)代謝、啟動凋亡發(fā)生、刺激機體的抗氧化體系和修復(fù)體系。另一方面又具有細胞毒性，參與動脈粥樣硬化、癌癥、缺血/再灌注損傷、炎癥、神經(jīng)變性型疾病如AD、PD等疾病的病理過程，同樣ROS促進衰老也是被廣泛接受的理論。運動過程中ROS產(chǎn)生的增多，伴隨脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的氧化損傷〔8，9〕。但越來越多的流行病學(xué)資料卻證明運動明顯地降低了很多與氧化應(yīng)激密切相關(guān)疾病的發(fā)生率。這與運動的氧化損傷并不矛盾，而是由于運動誘導(dǎo)機體產(chǎn)生了適應(yīng)?？梢詫⑦\動看作自由基產(chǎn)生的應(yīng)激刺激，對這一刺激機體產(chǎn)生的適應(yīng)過程包括抗氧化體系的激活、氧化損傷修復(fù)/清除體系的干預(yù)、改變氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄，進而引起基因的表達和蛋白質(zhì)的裝配。所以由運動刺激的低濃度ROS適應(yīng)過程與毒物興奮效應(yīng)也是非常相似的。

Gomez-Cabrera等〔10〕曾報道應(yīng)用黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌呤醇可以阻斷運動誘導(dǎo)機體的特殊適應(yīng)，這說明了ROS的重要性，運動過程中產(chǎn)生的ROS可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生適應(yīng)。機體除了第一線的抗氧化酶，第二線的氧化損傷修復(fù)系統(tǒng)對于減輕ROS的毒性作用也很重要。研究證明規(guī)律運動不僅增加細胞蛋白酶體復(fù)合物的活性，同時還降低羰基化蛋白質(zhì)的含量。Radak等應(yīng)用過氧化氫處理大鼠2 w，采取隔天間歇運動，發(fā)現(xiàn)安靜組大鼠心臟蛋白酶體的活性和羰基化水平均增加，而運動組過氧化氫并沒有加重心臟氧化蛋白的損傷，相反誘導(dǎo)了蛋白酶體活性顯著增加，這提示運動不僅可增加機體氧化應(yīng)激的抵抗能力，還可增加其修復(fù)能力。這些結(jié)論同樣也適用于DNA，還發(fā)現(xiàn)馬拉松長跑者骨骼肌細胞內(nèi)重要的DNA修復(fù)酶(OGG1)的活性明顯增加，而DNA修復(fù)酶活性的上調(diào)是運動降低細胞核DNA損傷的重要途徑〔11〕。

同樣，運動對源自內(nèi)皮細胞的NO的生物活性也有重要影響。NO是一類血管舒張因子，運動可增加機體的血流量、血液的切應(yīng)力和NO的生物活性。NO和ROS之間的聯(lián)系是復(fù)雜的。NO在低濃度時是抗氧化物，而在高濃度時，NO和超氧化物相互作用的終產(chǎn)物是具有高度活性和細胞毒性的過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)〔12〕。盡管有關(guān)運動負荷依賴的NO生物活性變化的研究目前還很少，但已有研究提示低強度運動可能還達不到能增加NO相關(guān)血管功能的臨界值;而更有趣的是極高強度的運動也不能影響與NO相關(guān)的血管功能，因為伴隨高強度運動產(chǎn)生的ROS可對NO產(chǎn)生清除作用，使NO的生物效應(yīng)被阻斷。以上資料可看出，運動對ROS生成量、NO和NO依賴的血管功能變化也符合毒理學(xué)效應(yīng)曲線。因而有研究者認為運動引起的ROS生成作用是至關(guān)重要的，因為這一過程可以啟動機體的特殊適應(yīng)過程，最終使機體ROS可以維持在較低的基礎(chǔ)水平，同時增強機體抗氧化和損傷修復(fù)酶的活性，使機體的氧化損傷處于較低水平〔8〕。因而可通過運動降低如:心血管疾病、腦卒中、AD、甚至一些癌癥等與ROS相關(guān)聯(lián)的一些疾病的發(fā)病率〔1～3，5〕。

4 運動與衰老

關(guān)于運動與衰老的關(guān)系，同樣也符合毒理學(xué)效應(yīng)曲線。隨著年齡的增長，往往伴隨有機體功能和結(jié)構(gòu)方面的變化。機體的老化過程是一個非常復(fù)雜的過程，組成機體的分子(DNA、蛋白質(zhì)、脂類)、細胞乃至組織和器官均可發(fā)生衰老性改變，同時機體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的能力也在不斷地下降。衰老伴隨著的機體體力活動能力明顯下降，這些變化反過來又促進衰老的發(fā)生。這其中包括骨骼肌也會發(fā)生增齡退行性改變，多表現(xiàn)為肌肉力量和耐力的下降。研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律運動可增加機體應(yīng)對各種應(yīng)激刺激的能力;對骨骼肌來講，運動可明顯延緩與增齡相關(guān)的骨骼肌形態(tài)和功能的退行性改變。最近的研究表明運動對腦功能的維持也具有同樣的促進作用，并發(fā)現(xiàn)缺乏體力運動會明顯增加與衰老密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病AD的發(fā)病率〔13，14〕。運動伴隨的肌肉活動可能會增加不同腦區(qū)毛細血管的血供和氧供，進而增加神經(jīng)元的代謝和氧的攝取，這可能與抗氧化酶和氧化損傷修復(fù)酶的活性增強有關(guān)〔8，9〕。同時研究發(fā)現(xiàn)體力活動可以上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，這不僅增強腦功能，而且對細胞存活和增強機體對各種應(yīng)激的抵抗能力都有重要的作用〔8，15〕。由于ROS的作用，使蛋白發(fā)生氧化損傷，研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律運動可增加蛋白酶體復(fù)合物的活性，這些復(fù)合物的形成可以降解羰基化聚集和其他受損傷蛋白的含量〔8〕。Lazarov等〔16〕發(fā)現(xiàn)體育運動可以增加腦內(nèi)金屬蛋白酶(neprilysin)的活性，從而使淀粉樣肽(Aβ)轉(zhuǎn)基因鼠腦中AB的含量降低。此外還發(fā)現(xiàn)體內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)這個重要的炎癥轉(zhuǎn)錄因子其功能也會隨年齡的增長發(fā)生衰減，而規(guī)律運動可使NF-κB活性及含量均增加。這些均提示人們適當強度的規(guī)律運動可延緩衰老進程、降低與年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率。

5 結(jié)論

總之，機體對應(yīng)激因子的應(yīng)答反應(yīng)可以用一條U形曲線來描述，即運動啟動機體發(fā)生應(yīng)答的規(guī)律符合毒物興奮效應(yīng)曲線特征。在曲線的兩端分別是不做運動的人群和過度訓(xùn)練的人群，這兩類人群的最終結(jié)果會導(dǎo)致機體生理功能下降。而適當強度的運動會誘導(dǎo)機體各器官產(chǎn)生積極的功能適應(yīng)，使機體的免疫系統(tǒng)、自由基、骨骼肌功能、血管功能和衰老過程反應(yīng)等均符合毒物興奮效應(yīng)曲線的反應(yīng)規(guī)律。

1 Baker J，Meisner BA，Logan AJ，et al.Physical activity and successful aging in Canadian older adults〔J〕.J Aging Phys Act，2009;17(2):223-35.

2 Werner C，F(xiàn)urster T，Widmann T，et al.Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall〔J〕.Circulation，2009;120(24):2436-47.

3 Sattelmair JR，Pertman JH，F(xiàn)orman DE.Effects of physical activity on cardiovascular and noncardiovascular outcomes in older adults〔J〕.Clin Geriatr Med，2009;25(4):677-702.

4 Taylor PD，Poston L.Developmental programming of obesity in mammals〔J〕.Exp Physiol，2007;92(2):287-97.

5 Gama EF，Santarem JM，Liberti EA，et al.Exercise changes the size of cardiac neurons and protects them from age-related neurodegeneration〔J〕.Ann Anat，2010;192(1):52-7.

6 Tanskanen M，Atalay M，Unsitalo A.Altered oxidative stress in overtrained athletes〔J〕.J Sports Sci，2010;28(3):309-17.

7 Nicklas BJ，Brinkley TE.Exercise training as a treatment for chronic inflammation in the elderly〔J〕.Exerc Sport Sci Rev，2009;37(4):165-70.

8 Radak Z，Chung HY，Koltai E，et al.Exercise，oxidative stress and hormesis〔J〕.Ageing Res Rev，2008;7(1):34-42.

9 Ji LL，Gomez-Cabrera MC，Vina J.Exercise and hormesis:activation of cellular antioxidant signaling pathway〔J〕.Ann NY Acad Sci，2006;1067:425-35.

10 Gomez-Cabrera MC，Borras C，Pallardo FV，et al.Decreasing xanthine oxidase-mediated oxidative stress prevents useful cellular adaptations to exercise in rats〔J〕.J Physiol，2005;567:113-20.

11 Radak Z，Kumagai S，Nakamoto H.8-Oxoguanosine and uracil repair of nuclear and mitochondrial DNA in red and white skeletal muscle of exercise-trained old rats〔J〕.J Appl Physiol，2007;102(4):1696-701.

12 Pacher P，Beckman JS，Liaudet L.Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease〔J〕.Physiol Rev，2007;87(1):315-424.

13 Seidler RD，Bernard JA，Burutolu TB，et al.Motor control and aging:Links to age-related brain structural，functional，and biochemical effects〔J〕.Neurosci Biobehav Rev，2010;34(5):721-33.

14 Erickson KI，Kramer AF.Aerobic exercise effects on cognitive and neural plasticity in older adults〔J〕.Br J Sports Med，2009;43(1):22-4.

15 Radak Z，Toldy A，Szabo Z，et al.The effects of training and detraining on memory，neurotrophins and oxidative stress markers in rat brain〔J〕.Neurochem Int，2006;49(1):387-92.

16 Lazarov O，Robinson J，Tang YP，et al.Environmental enrichment reduces Abeta levels and amyloid deposition in transgenic mice〔J〕.Cell，2005;120(5):701-13.