保志軍 竺 越 陸佩芳 馬永興

(復旦大學附屬華東醫(yī)院 上海市老年醫(yī)學研究所衰老抗衰老、認知功能研究室，上海 200040)

Fred〔1〕報道衰老及其與增齡相關(guān)的老年慢性病實際上均屬于衰老綜合征的范疇，衰老與AD是一對孿生兄弟。衰老及其相關(guān)增齡性疾病包括AAMI、MCI及AD，實際上均系衰老綜合征的表型。國外抗衰老醫(yī)學(anti-ageing medicine)包括再生醫(yī)學(regenerative medicine)及功能醫(yī)學(functional medicine)。抗衰老醫(yī)學是基于深入廣泛的循證醫(yī)學實踐而建立的臨床/醫(yī)學新興?？啤?〕，以便早期發(fā)現(xiàn)、預防、早期治療及逆轉(zhuǎn)增齡性功能性不良、功能障礙(及疾病)，使患者達到其本身的最佳健康狀態(tài)、最高壽限，并改善生活質(zhì)量。Petersen〔3〕提出應同時平行研究衰老、MCI及癡呆，以便對MCI及AD進行對應性干預。蔡琰〔4〕直言“筆者一直深信AD是正常老化加速達到量變轉(zhuǎn)質(zhì)變的結(jié)果，質(zhì)的不同只是量變的轉(zhuǎn)化而已?！辈?jù)此提出，維持并延長健康是防治AD的根本方針。本文擬從四個方面就衰老機制及AD發(fā)病機制進行對比討論，以闡明二者有相同、相通及相似之處，進一步強調(diào)研究AD必須研究衰老的重要性。

1 APOEε4既是衰老機制中的重要遺傳因子，同時又是AD發(fā)病中的重要危險因素

1.1 APOEε4是衰老的主要遺傳性危險因子〔5〕本課題組調(diào)查1 800名上海地區(qū)健康漢族人，亦顯示APOEε4與衰老相關(guān)(在中青年組為0.84，而在長壽組為0.28，P＜0.005)，見表1，表2。筆者對1 800例老年人進行衰老與長壽的研究，發(fā)現(xiàn)APOEε4與衰老關(guān)聯(lián)，顯示中國人衰老亦與APOEε4關(guān)聯(lián)，與Schachter歐洲研究結(jié)果相符。另發(fā)現(xiàn)APOEε2組TSH水平顯著高于APOEε4基因型，APOEε4血漿膽固醇水平顯著高于APOEε2基因型。提示APOEε2可能通過促進下視丘-垂體軸效應及降低血脂水平而有利于長壽，同時發(fā)現(xiàn)T3、FT3、T4、FT4水平在 APOEε2、ε4、ε3 血清基因型中無明顯差異，提示APOEε2基因型之TSH水平較高并非由于反饋作用的結(jié)果。

1.2 APOEε4同時是AD發(fā)病中的重要危險因子 中國人患AD者，APOEε4基因頻率約占總數(shù)的20% ～36%。Katzman及張明園〔6〕報道，檢測上海538例中老年人APOE基因，其中AD 103例，MCI 72例，認知正常363例，APOEε4等位基因頻率在AD(25.4%)及VD(22.2%)中均增加，但在其他癡呆疾患及MCI者未見增加。其中6例APOEε4純合子均為癡呆，其中3例AD，3例VD(符合NINDS/AIREN診斷)。APOEε4攜帶者，其患AD的相對危險度為4.1。張建剛等調(diào)查205例AD及200例對照組，發(fā)現(xiàn)AD組APOEε4基因頻率為21.0%，顯著高于對照組 7.7%〔7〕。華東醫(yī)院 51例老年(≥65歲)AD中，APOEε4等位基因頻率18.6%，顯著高于對照組7.7%〔8〕。

表1 1 800名上海地區(qū)健康漢族人APOE基因型分布(n)

表2 不同年齡組APOE基因頻率分布〔n(%)〕

2 氧化應激既是衰老機制重要危險因子，又是AD發(fā)病機制中的重要危險因子

2.1 氧化應激是衰老機制中的重要后天危險因子〔5〕研究結(jié)果顯示自由基損傷是衰老機制之一，特別是病理性衰老(如動脈硬化及認知功能減退)。自由基學說、氧化損傷學說在衰老機制中仍受到重視，衰老的遺傳程序化學說與后天環(huán)境傷害衰老機制共同作用，促進衰老，二者關(guān)系密切，互相影響，研究與環(huán)境因子傷害所致增齡性衰老改變系研究衰老的重點之一。氧化應激可以損傷細胞、促進衰老并誘發(fā)某些疾患，如動脈硬化、腦損傷、認知功能障礙甚至老年性癡呆。

2.2 氧化應激同時亦是AD發(fā)病中重要的發(fā)病危險因子〔8〕氧化應激、自由基代謝紊亂與腦動脈硬化、腦血流、微循環(huán)障礙及代謝改變均與老年認知障礙包括AD及VD發(fā)病有關(guān)。Aβ從細胞釋放后，聚集成纖維絲，在腦實質(zhì)中沉積形成足突斑，其嚴重程度與神經(jīng)元、突觸病變及認知異常密切相關(guān)。Aβ對神經(jīng)元的毒性作用包括(1)誘發(fā)產(chǎn)生高度糖基化終末產(chǎn)物，作用于該糖基化終末產(chǎn)物受體;(2)誘發(fā)氧化應激自由基毒性損傷;(3)激活小神經(jīng)膠質(zhì)細胞，進一步誘發(fā)氧化應激作用;(4)氧化應激可調(diào)控細胞凋亡，共同形成瀑布(cascade)式放大作用，導致細胞凋亡及神經(jīng)元死亡進行性增加，形成惡性循環(huán)，加重神經(jīng)元損害。

新近提出“自由基-線粒體-金屬”腦衰老學說(“free radical-mitochondrial-metal”theory of brain ageing)，認為自由基-線粒體-金屬復合體導致的損傷與衰老及增齡性疾患如AD、帕金森病、中風及心血管疾病有關(guān)。

3 微循環(huán)障礙既是衰老后天發(fā)病機制之一，又是AD發(fā)病機制之一

3.1 微循環(huán)障礙是衰老后天發(fā)病機制之一 筆者曾進行5 000余例次微循環(huán)(田牛法)、血凝、纖溶、微血流狀態(tài)與長壽及衰老相關(guān)研究〔5〕，確認微循環(huán)障礙與衰老有關(guān)。筆者通過4 000例一般中老年人血凝、纖溶、血流變及2 000例血小板聚集率的檢測，證實老年人確實存在高凝狀態(tài)、血小板聚集性增高及血漿黏度增高，因而可進一步影響微循環(huán)而加重器官衰老進程。

3.2 微循環(huán)障礙也是AD發(fā)病機制之一〔8〕近年來，流行病學及臨床、實驗研究發(fā)現(xiàn)血管因素及微循環(huán)障礙在AD發(fā)病機制中有重要作用。Aguero-Torres復習文獻認為，AD的發(fā)病機制與VD有一定交叉與共同之處〔5〕。AD發(fā)病中腦血管因素及生化因素與基因及衰老的相互關(guān)系。見圖4。

圖4 AD發(fā)病中腦血管因素及生化因素與基因及衰老的相互關(guān)系

Torre正式提出大腦微血管灌流障礙是AD的病因之一〔8〕，提出大腦微血管灌流障礙可分為三期，第一期為AD的大腦低灌流，第二期為葡萄糖及氧低代謝，第三期為蛋白代謝失償:(1)超前衰老加上血管危險因子(高血脂、糖尿病、動脈硬化、高血壓等)，導致①毛細血管扭曲;②血管內(nèi)皮細胞損傷，致一氧化氮釋放障礙;③血液流變學紊亂，血小板聚集率增加;④微循環(huán)障礙。(2)微循環(huán)障礙導致，葡萄糖、氧釋放減少，線粒體功能障礙，糖原分解降低，ATP減少，輕度認知功能改變。(3)ATP減少導致:①自由基增加，膠質(zhì)細胞攝取谷氨酸抑制;②鈉、鉀、ATP酶減少，軸突、樹突轉(zhuǎn)運失效導致神經(jīng)傳導障礙、突觸喪失致中度認知功能變化;③細胞內(nèi)鈣離子增加，神經(jīng)元功能障礙;④膠質(zhì)細胞增生;⑤高爾基體損傷。(4)線粒體功能障礙致炎性細胞活性因子增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷致蛋白質(zhì)合成異常，生成Aβ或直接產(chǎn)生Aβ多肽。(5)高爾基體損傷導致:①翻譯后APP處理異常，生成Aβ;②直接產(chǎn)生Aβ;③tau蛋白異常磷酸化使神經(jīng)纖維纏結(jié)致神經(jīng)變性。(6)Aβ多肽形成老年斑。(7)神經(jīng)纖維纏結(jié)、老年斑形成后致神經(jīng)變性、凋亡、壞死、萎縮致嚴重認知功能改變。

筆者認為以上血管危險因子及微循環(huán)障礙導致認知障礙及AD的機制與上述基因及生化改變可互相影響，形成惡性循環(huán)，共同促使AD發(fā)病。國內(nèi)提出對AD患者合用改善血管狀態(tài)及血流狀態(tài)的藥物是符合上述理論的。

4 關(guān)于動脈硬化與衰老、AD

4.1 動脈硬化學說〔5〕保加利亞學者曾提出衰老機制的動脈硬化學說，此亦系器官學說之一。動脈硬化是威脅中、老年的重要病理改變，動脈硬化將加重、加速其他臟器衰老進程及功能減退。動脈硬化主要有高血脂、高血壓、糖尿病、遺傳因素及缺乏運動等危險因子，但動脈硬化的發(fā)生與發(fā)展并非全由上述原因引起，隨增齡動脈硬化過程從兒童期開始就在機體內(nèi)持續(xù)地、緩慢地進行。筆者曾檢測5 000例一般青、中老年人及近千例相對健康的青、中、老年人，以脈搏波傳播時間(脈搏波傳播時間短，即傳播速度較快，提示動脈硬化較重)，反映動脈硬化程度，結(jié)果顯示這些對象雖無高血脂、高血壓、糖尿病等疾病，仍可見周圍動脈脈搏波傳播時間隨增齡而縮短，亦即動脈硬化隨增齡而加重。脈搏傳播時間與心臟指數(shù)(CI)呈正相關(guān)，提示動脈硬化影響心功能，因動脈硬化涉及全身各器官的組織及功能改變，勢必誘發(fā)并加重全身臟器的衰老進程，故曾有人提出動脈硬化的器官學說是衰老機制之一，并認為如能防治動脈硬化，即可延緩衰老。動脈硬化與衰老二者的關(guān)系實質(zhì)上是互為惡性循環(huán)的關(guān)系，自由基損傷既是衰老機制之一，通過損傷血管內(nèi)皮細胞也是動脈硬化的機制之一。老年時動脈氧分壓下降可加重動脈硬化，因而可以設想，提高動脈氧分壓、改善自由基代謝，結(jié)合平衡膳食、增加運動、防治高血脂及高血壓都可能對防治動脈硬化，進而對抗衰老有所幫助。

4.2 動脈硬化與AD 發(fā)現(xiàn)動脈硬化是MCI及AAMI的重要發(fā)病原因〔8〕，它的形成與高血脂、缺少運動、氧損傷、動脈氧分壓降低都有一定關(guān)系。

4.2.1 眼底動脈硬化程度與MCI及MQ的相關(guān)性 筆者研究發(fā)現(xiàn)動脈硬化與MCI患病率呈顯著相關(guān)性:本課題組觀察眼底動脈硬化0～I°者MCI患病率15.73%(14/89)，Ⅰ°+～Ⅱ°者患病率 23.51%(59/251)，Ⅱ°+～Ⅲ°者患病率為 34.86%(389/1116)(χ2=23.39，P＜0.001)，三組有顯著差異。另外一組受試者老年中眼底動脈硬化0～Ⅰ°者181例記憶商(MQ)為91.49±19.64，Ⅰ°～Ⅱ°至Ⅱ°者409例MQ值為87.54±17.33(P ＜0.01)。

4.2.2 動脈硬化與MCI的關(guān)系 筆者研究發(fā)現(xiàn)MCI組周圍血管阻力(PR，反映動脈硬化程度)顯著高于對照組。MCI組87例，PR為2 825.287±1 107.166(dynes/S·cm5)，對照組為2 526.703±890.206 4(dynes/S·cm5)，前者顯著高于后者(t=2.187 4，P＜0.05)，也可說明動脈硬化與MCI的關(guān)系。指脈儀(檢查小循環(huán))檢查結(jié)果顯示，在血管彈性較好的對象中，MMSE總分高于血管彈力較差的對象。另外觀察MCI與認知功能正常的高齡老人，MCI血脂水平顯著高于認知功能正常的對照組。已知高血脂者動脈硬化程度較重，這一點也說明動脈硬化程度與MCI的發(fā)病有關(guān)。脈搏波傳播速度是反映動脈硬化的一個較敏感的指標。筆者曾檢測近千例相對健康的青、中、老年人脈搏波傳播時間(Pulst Transit Time，PTT，可反映動脈硬化程度，動脈硬化較重者，PTT較短，亦即傳播速度較快)，結(jié)果顯示動脈硬化程度隨增齡而加重，而動脈硬化嚴重程度又與記憶減退程度呈正相關(guān)。健康老年組43例PTT＜30 ms者，MQ為82.92±12.81，69例PTT≥30 ms者MQ為94.25±16.6(P＜0.01);在非健康老年組139例 PTT＜25 ms者，MQ為85.99±25.89，307例PTT≥25 ms者，MQ 為89.5±23.21。顯示動脈硬化可導致記憶商降低。

以上觀察結(jié)果提示，動脈硬化在MCI及AAMI的發(fā)病中均有重要作用。因為動脈硬化涉及全身各器官的組織及功能改變，勢必誘發(fā)并加重全身臟器(如大腦)的衰老進程。提示在防治AD及MCI方面必須注意防治高血脂及動脈硬化。

1 Fred LP.Epidemiology of aging，implications of aging，of Society.In:Goldman L，Ausiello D(Ed.).Cecil's Medicine〔M〕.ed 23th.USA Elsevier，2008:113-36.

2 Goldman R.Anti-ageing/regenerative medicine:the future of healthcare〔R〕.Abstracts of the 4th Annual Austral Asian Conference in Anti-ageing Medicine Melbourne，2010:21-2.

3 Petersen RC.Aging，mild cognitive impairment，and Alzheimer's disease〔J〕.Neurol Clin，2000;18(4):789-806.

4 蔡 琰.Alzheimer病防治的戰(zhàn)略問題〔J〕.中國老年學雜志，2003;23(4):199-200.

5 馬永興，俞卓偉，竺 越.衰老、長壽機理總論——研究最新進展并兼論衰老、長壽機制的多因性、綜合性及復雜性.見:馬永興，俞卓偉.現(xiàn)代衰老學〔M〕.北京:科學技術(shù)文獻出版社，2008:504-615.

6 Katzman R，Zhang MY，Chen PJ，et al.Effect of apolipoprotein E on dementia and aging in Shanghai Survey of Dementia〔J〕.Neurology，1997;49:779-85.

7 Zhang JG，He L，Ma YX，et al.Apolipoprotein E epsilon4 allele is a risk factor for late-onset Alzheimer's disease and vascular dementia in Han Chinese〔J〕.Int J Geriatr Psychiatry，2001;16(4):438-9.

8 馬永興，俞卓偉，陸佩芳，等.老年性癡呆(AD)發(fā)病機理與病理生理研究進展.見:馬永興，俞卓偉.現(xiàn)代癡呆學〔M〕.北京:科學技術(shù)文獻出版社，2008:274-318.