姚于飛， 高幼奇， 胡國(guó)柱

(1.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西南昌， 330006;2.江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006)

腦中風(fēng)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷都具有神經(jīng)細(xì)胞缺血/缺氧的病理發(fā)展過(guò)程，其神經(jīng)細(xì)胞死亡許多屬于細(xì)胞凋亡。故細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的干預(yù)具有極大的治療潛力，其將可能成為腦中風(fēng)以及血管性老年癡呆的預(yù)防和治療的新途徑。因此本文就細(xì)胞凋亡與腦缺血/缺氧的關(guān)系及機(jī)制，以及補(bǔ)氣類中藥對(duì)凋亡影響的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞凋亡的生物學(xué)特征

凋亡細(xì)胞不但存在形態(tài)改變［1］，而且具有細(xì)胞生化及基因表達(dá)變化。細(xì)胞凋亡主要有三條途徑:①外源性途徑:Fas/FasL、TNFRI/TNF－α、DR3/Apo3L、DR4/Apo2L 及 DR5/Apo2L等配體與受體結(jié)合后激活caspases家族蛋白并引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［2－5］。②內(nèi)源性途徑:生長(zhǎng)因子、激素、細(xì)胞因子缺乏，以及自由基、缺氧、照射、病毒感染等非受體介導(dǎo)的凋亡刺激，其引起B(yǎng)H3－only蛋白家族(BAD、BIK、BID、HRK、BIM、BMF、NOXA、PUMA)活化，導(dǎo)致線粒體外膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放、膜電位下降，促使cyt c、DIABLO、絲氨酸蛋白酶 Omi、凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis－inducing factor，AIF)、內(nèi)切酶G、caspase活化的 DNA酶(caspase activated DNAse，CAD)等釋放，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［6－7］。③穿孔素－顆粒酶 B途徑:顆粒酶B進(jìn)入細(xì)胞后直接裂解天門冬氨酸殘基活化caspases 蛋白［8－10］。

2 補(bǔ)氣類中藥對(duì)缺血/缺氧后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響

早在1993年Linnik M.D等人［11］結(jié)扎大鼠右頸總動(dòng)脈并栓塞右大腦中動(dòng)脈造成大腦局部缺血24 h后，從缺血區(qū)域大腦皮層細(xì)胞提取的DNA經(jīng)凝膠電泳后顯示出凋亡特征性梯狀條帶。急性缺氧和慢性間斷缺氧大鼠模型證明缺氧可誘導(dǎo)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞凋亡［12－13］。大鼠大腦皮層神經(jīng)元經(jīng)缺氧復(fù)氧培養(yǎng)也證明缺血/缺氧能誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡［14－17］。腦缺血和出血均有缺血/缺氧的病理過(guò)程，而腦中風(fēng)的療效中西醫(yī)結(jié)合均較單純西醫(yī)好，中醫(yī)藥對(duì)腦中風(fēng)的治療補(bǔ)氣中藥不可缺少。

2.1 抗氧自由基損傷

腦缺血/缺氧條件下中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生大量的自由基，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡［18］。D－半乳糖造模的衰老小鼠給予大棗水煎劑灌胃6周后腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著提高，丙二醛(MDA)顯著下降［19］。腹腔注射山藥多糖40 d后腦B型單胺氧化酶(MAO－B)活性顯著下降，GSH－PX活性、SOD 活性、腦 Na+/K+－ATP 酶活性顯著提高［20］。人參總皂苷、白術(shù)多糖、黃精多糖、甘草酸二銨(DG)或甘草總黃酮治療大腦中動(dòng)脈栓塞(MCAO)模型大鼠，其腦組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、一氧化氮(NO)、MDA含量降低，SOD活性升高，腦組織病理?yè)p傷減輕，細(xì)胞凋亡減少［21－26］。

2.2 抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超載

連二亞硫酸鈉無(wú)糖培養(yǎng)基培養(yǎng)胚鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞模擬缺氧/缺糖證明，黨參皂苷L1顯著降低神經(jīng)細(xì)胞的凋亡率，細(xì)胞內(nèi)Ca2+平均熒光值與模型組(47.37±9.68)比較，0.1～0.01 mg/L黨參皂苷L1(27.34±8.57～36.55±14.23)能顯著降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+［27］。采用激光共聚焦掃描檢測(cè)缺氧培養(yǎng)的胚大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)游離鈣發(fā)現(xiàn)，缺氧組熒光增強(qiáng)度為(73.5±10.31)%，缺氧 +無(wú)鈣組為(4.5±2.58)%，缺氧+不同濃度人參皂甙Rb1(GSRb1)組(20、40、60、80 μmol/L)分別為(20.2 ±3.41)%、(13.6 ±2.98)%、(10.5±3.62)%和(12.7±4.51)%(均P＜0.01)，證明缺血缺氧時(shí)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣的上升主要是來(lái)自細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，GSRb1可通過(guò)抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流減輕細(xì)胞內(nèi)的鈣超載，保護(hù)缺血神經(jīng)元［28］。人參二醇皂苷(PDS)(1.5 g/L)抑制缺氧大鼠大腦皮層神經(jīng)元缺氧1 h時(shí)的L－型鈣通道活性，L－型鈣通道的開放時(shí)間由缺氧前(9.1±1.0)ms降低至缺氧后(2.1±0.4)ms(P＜0.01)，開放概率由缺氧前的(0.165±0.025)減少至缺氧后的(0.021±0.009)(P＜0.01)，證明PDS可抑制缺氧誘導(dǎo)的鈣通道的開放并減少鈣離子的內(nèi)流［29］。黃芪多糖以1.0 g/kg于MCAO模型制作前30 min和制作后8 h分兩次腹腔注射，大鼠缺血1 h再灌注24 h后腦組織中Ca2+、谷氨酸、天門冬氨酸等含量顯著低于單純模型組(P＜0.05～P＜0.01)［30］。三七總皂苷降低缺氧/缺糖培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡［31］。

2.3 對(duì)凋亡相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控

人參皂苷Rg125～100 mg/kg灌胃7 d后制備MCAO模型缺血2 h再灌注22 h發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1(50～100 mg/kg)顯著地減少缺血側(cè)腦組織 Caspase－3 和增加 Bcl－2表達(dá)［32］。而腹腔注射10～40 mg/kg給MCAO模型大鼠，2 h～24 h后腦組織 Bcl－2 增高，Bax 降低，Bcl－2/Bax 比值顯著上調(diào);缺血大鼠海馬CA1區(qū)Fas陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)(15.20±3.16～9.20±3.49)顯著低于單純模型組(26.00±5.64)，F(xiàn)as－L表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)(13.40±3.03～8.20±3.01)也低于單純模型組(21.20±4.71)，Caspase－3 表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞(12.30 ±2.91、7.30±3.56)均低于單純模型組(17.40±3.20)，腦組織cjun N－末端激酶(pJNK)的陽(yáng)性表達(dá)率(23.89±6.77)～(9.15 ±4.77)低于單純模型組(27.15 ± 8.46)［33－35］。即使在MCAO模型大鼠缺血再灌注后腹腔注射人參皂苷Rb1(40 mg/kg)，也可見再灌注12 h～10 d內(nèi)神經(jīng)元凋亡抑制蛋白(NAIP)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著高于缺血組，Bcl－2陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)上升，Bax陽(yáng)性細(xì)胞下降［36］。大鼠全腦缺血模型制備前3 d給人參皂苷Rb130 mg/kg并持續(xù)至缺血后3d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純?nèi)毖M比較CA1、DG及皮層神經(jīng)元內(nèi)的bcl－2表達(dá)顯著增加，而bax表達(dá)顯著減少［37］。體外新生大鼠大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞缺氧培養(yǎng)也證明人參皂苷Rb1在50～100 mg/L的濃度范圍內(nèi)通過(guò)增加缺氧神經(jīng)細(xì)胞Bcl－2，減少Bax的表達(dá)，提高Bcl－2/Bax比值達(dá)到抑制神經(jīng)細(xì)胞缺氧性凋亡的作用［15］。

大鼠口服西洋參莖葉皂苷7 d后制作成MCAO模型，結(jié)果西洋參莖葉皂苷(50、100 mg/kg)各組TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞顯著少于缺血模型組，caspase－3 mRNA表達(dá)及 caspase－3陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)均顯著低于缺血模型組［38］。

腹腔注射黃芪注射液4.5 g/kg 30 min后制作MCAO模型缺血2 h再灌注6 h后發(fā)現(xiàn)，與模型組相比腦組織Bax陽(yáng)性細(xì)胞減少，而 Bc1－2陽(yáng)性細(xì)胞增加(P＜0.05)［39］。大鼠MCAO模型制作前12 h和30 min腹腔給予黃芪注射液，腦缺血3 h后每12 h注射一次，結(jié)果再灌注12 h、24 h、48 h后各時(shí)間點(diǎn)caspase－8陽(yáng)性細(xì)胞顯著低于模型組［40］。黃芪煎劑(6 g/kg/d)灌胃1次，共7 d，然后制作大鼠MCAO模型，腦缺血2 h再灌注6 h后腦組織Fas－L陽(yáng)性細(xì)胞較模型組顯著降低［41］。大鼠MCAO模型缺血2 h再灌注24 h前1 h腹腔注射黃芪注射液200 mg/kg，再灌注24 h后黃芪組大鼠缺血側(cè)皮層c－fos陽(yáng)性細(xì)胞顯著少于模型組［42］。缺氧缺糖0.5 h復(fù)氧復(fù)糖培養(yǎng)原代大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞0～120 h，黃芪注射液(0.5 g/L生藥)于缺氧缺糖時(shí)加入，其各個(gè)時(shí)間點(diǎn)c－Jun氨基末端激酶3(JNK3)在mRNA、蛋白水平，以及JNK3活性水平上均顯著低于單純?nèi)毖跞碧墙M，并抑制了神經(jīng)元凋亡［43］。黃芪注射液(黃芪10、50、100 g/L 組)能顯著降低缺氧培養(yǎng)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡率，增加了缺氧的神經(jīng)細(xì)胞Bcl－2 的表達(dá)，減少了 Bax 的表達(dá)，提高了 Bcl－2/Bax 比值［14，44］。

MCAO制作前10 min舌下靜脈給予甘草酸二銨(DG)注射液20 mg/kg，缺血2 h再灌注24 h后梗死側(cè)腦組織中，DG組Bcl－2表達(dá)顯著高于缺血組［23］。DG對(duì)大鼠脊髓缺血再灌注損傷后NF－κB p65和Caspase－3的表達(dá)明顯低于對(duì)照組，TUNEL 及檢測(cè)也證明抑制了神經(jīng)元凋亡［45，46］。

3 展望

盡管缺血后不同基因的變化對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控及影響的確切機(jī)制尚不清楚，但理解細(xì)胞凋亡在缺血性神經(jīng)細(xì)胞死亡中的作用具有重要的臨床意義。抗細(xì)胞凋亡將可能成為腦中風(fēng)神經(jīng)細(xì)胞損傷的治療有效手段。根據(jù)中醫(yī)理論，同一藥性中藥功效相同或相近。事實(shí)上人參、黃芪、黨參［27］、黃精、甘草、西洋參、太子參［47－48］、白術(shù)［49］、大棗［50］、山藥［51］等補(bǔ)氣類中藥都具有抗多種原因引起的細(xì)胞凋亡作用。根據(jù)現(xiàn)有補(bǔ)氣類中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡研究結(jié)果，我們有理由推測(cè)所有補(bǔ)氣中藥均有抗神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧性凋亡的作用。

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