蘇衍進， 馬居里， 王郁金， 王惠玲

(陜西中醫(yī)學院，陜西咸陽 712046)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的主要并發(fā)癥和死亡原因，目前尚無有效的藥物阻止其發(fā)生與惡化，導師馬居里教授總結(jié)多年臨床實踐經(jīng)驗［1］，以“益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀”為治則，制成糖腎一號膠囊治療早期糖尿病腎病療效顯著，為進一步探討其作用機理，特設(shè)計了此課題。我們收集2008年9月至2010年3月陜西中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院早期糖尿病腎病患者60例，其中30例采用糖腎一號膠囊治療，獲較好療效，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

60例患者來源于陜西中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎病科病房及門診，其中門診24例，住院患者36例，依照隨機原則分組進行臨床研究。治療組:本組30例，其中男14例，女16例;年齡最大72歲，最小38歲，平均(56.6±9.23)歲;病程最長16年，最短6年，平均(11.1±2.8)年，血壓(mmHg):收縮壓(132±12)mmHg，舒張壓:(82±8)mmHg。對照組:本組30例，其中男17例，女13例;年齡最大70歲，最小39歲(58.3±8.89)歲;病程最長17年，最短5年，平均(10.9±3.3)年，血壓(mmHg):收縮壓(130 ±12)mmHg，舒張壓(82±5)mmHg。兩組患者性別、年齡、血壓、病程經(jīng)統(tǒng)計學處理，無統(tǒng)計學意義P＞0.05，具有可比性。

1.2 診斷標準

中醫(yī)參照《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導原則》及《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則》辯證標準［2］;西醫(yī)參照1997年ADA建議的糖尿病診斷標準［3－4］并符合國際通用的糖尿病腎病 Mogensen 分期［5］標準中Ⅲ期(早期糖尿病腎病)者。

1.3 治療方法

對入選所有患者進行糖尿病教育;由營養(yǎng)師制定糖尿病飲食食譜，予優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)飲食，0.8 g/(kg·d)，合并高血壓者每日食鹽小于5 g;對照組予胰島素控制血糖(空腹血≤7.0 mmol/L，餐后2小時血糖≤7.8 mmol/L);常規(guī)口服卡托普利12.5mg，1日3次，如血脂偏高者，口服血脂康0.6 g，1日2次。治療組:在上述常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，口服糖腎一號膠囊(由陜西中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院制劑室提供，無批準文號)1次4粒(每粒0.5 g)，1日3次。兩組均以3個月為1療程。

1.4 檢測指標

血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP－9)、血清基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑 1(TIMP－1)［6］、尿微量白蛋白［7］。

1.5 統(tǒng)計學方法

計數(shù)資料用χ2檢驗;計量資料用t檢驗，結(jié)果以(xˉ±s)表示，統(tǒng)計分析采用SPSS10.0統(tǒng)計分析軟件進行計算。

2 結(jié)果 見表1，表2。

表1 治療前后血清MMP-9及TIMP-1水平比較(±s，μg/L)

表1 治療前后血清MMP-9及TIMP-1水平比較(±s，μg/L)

注:治療前兩組數(shù)值無顯著性差異▼P＞0.05;治療后△P＜0.05。

組別MMP－9 TIMP－1治療組 治療前 1014.60±98.89▼ 139.37±15.41▼1065.92±83.77 108.81±20.21治療后 1101.32±114.09△ 89.82±18.03△對照組 治療前 1010.73±86.77 137.24±16.09治療后

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見而難治的微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病主要死亡原因。隨病情進展，由微量蛋白尿逐漸發(fā)展到明顯、持續(xù)的蛋白尿，最終導致腎衰?？梢娔蛭⒘堪椎鞍资桥R床判斷早期糖尿病腎病首要指標;而糖尿病腎病最主要的病理改變?yōu)榧毎饣|(zhì)(ECM)在腎小球、腎小管積聚導致腎小球基底膜(GBM)增厚、系膜區(qū)擴張及腎間質(zhì)纖維化、硬化;ECM的堆積，導致腎小球基底膜電荷及機械屏障受損，通透性增高，尿微量白蛋白漏出，而微量白蛋白漏出，提示早期糖尿病發(fā)生;因此防止細胞外ECM產(chǎn)生，是阻止糖尿病腎病發(fā)生的首要選擇;現(xiàn)代研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶－9(MMP－9)及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑－1(TIMP－1)是細胞外基質(zhì)(ECM)合成與降解代謝平衡調(diào)節(jié)中兩個重要酶系之一。MMP－9 可降低細胞外基質(zhì)，TIMP－1 活性升高，抑制了 MMP－9活性，導致細胞外基質(zhì)積聚，最終導致腎小球纖維化、硬化。

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白比較(±s，mg/d)

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白比較(±s，mg/d)

注:治療前兩組檢測數(shù)值無顯著性差異▼P＞0.05，治療后△P＜0.05。

組別 治療前 治療后治療組 127.73±53.14▼ 86.83±12.6△125.33±55.33 115.50±13.8對照組

本研究結(jié)果表明，兩組治療前尿微量白蛋白、MMP－9、TIMP－1無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，經(jīng)治療后治療組尿微量白蛋白、血清TIMP－1水平明顯降低，血清 MMP－9水平含量明顯升高，與對照組比較，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。表明糖腎一號膠囊對早期糖尿病腎病24小時尿微量白蛋白、血清TIMP－1、MMP－9水平有明顯調(diào)節(jié)作用，為該膠囊臨床應用提供了理論依據(jù)。

中醫(yī)認為，DN屬“消渴”、“水腫”、“腰痛”等范疇，是在DM氣陰兩虛基礎(chǔ)上發(fā)展而來，病久累及脾腎，脾失健運，腎失氣化，病久則入絡(luò)，久虛必有瘀，本課題以“益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀”為則［8］制成糖腎一號膠囊;其組成:以生黃芪為君藥，起益氣固表之功效;以熟地、山藥、山萸肉、澤瀉、茯苓、丹皮共為臣藥，取六味地黃丸三補三瀉之意，奏滋補肝腎，利水消腫之功;丹參、芡實、金櫻子共為佐藥，起固精縮尿，活血化瘀之功。縱觀此方，生黃芪益氣固表，六味地黃丸滋補腎陰為基礎(chǔ)方，丹參活血化瘀，二仙丹固攝腎氣，十味藥合奏益氣養(yǎng)陰，活血化瘀之效。

現(xiàn)代藥理研究表明:黃芪［9］多糖對細胞免疫、體液免疫、非特異性免疫及細胞因子活性均具有調(diào)節(jié)作用，可抑制腎小球系膜外基質(zhì)增生，防止腎小球纖維化硬化;丹參具有改善微循環(huán)、消除腎小球系膜外基質(zhì)，改善血液高凝、高黏狀態(tài)，增加腎血流量，降低腎小球基底膜通透性作用;熟地具有降血糖、降壓、抗脂質(zhì)過氧化;山茱萸、澤瀉、山藥具有抗氧化、降血脂，可降低血清甘油三酯、膽固醇的含量，抗動脈硬化，上述現(xiàn)代藥理研究表明該膠囊藥味對治療糖尿病腎病有明顯作用。

糖腎一號膠囊對尿微量白蛋白、血清MMP－9、TIMP－1水平調(diào)節(jié)，其機制可能與下列因素有關(guān):①改善腎臟微循環(huán)、增加腎血流量，降低血液黏稠度，改善腎小球基底膜通透性，進而對腎小球基底膜電荷屏障及機械屏障有保護作用，從而使尿中微量白蛋白減少。②調(diào)節(jié)細胞因子TIMP－1、MMP－9表達，改善腎小球系膜外基質(zhì)增生，防止腎小球纖維化、硬化，有效保護腎臟。本研究中糖腎一號膠囊未能使檢測指標正常，考慮與糖尿病腎病病因、病機復雜、病程長、用藥時間短有關(guān)，但本研究表明該膠囊在現(xiàn)代醫(yī)學治療基礎(chǔ)上對早期糖尿病腎病具有明顯保護作用，亦為臨床治療早期DN提供理論依據(jù)，其更深的機理有待于進一步研究。

［1］沈 路，馬居里.丹芪地黃湯治療氣陰兩虛型糖尿病腎病臨床研究［D］.咸陽:陜西中醫(yī)學院，2006.

［2］李佑新，丁道猛.中醫(yī)藥治療糖尿病的研究進展［J］.湖南中醫(yī)藥導報，2003，(3):69－70.

［3］中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導原則中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則［S］.第 1 輯，1993:215，153－155.

［4］Bloomgarden Z T.International Diabetes Federation Meeting1997.Type 2 diabetes:its prevalence，causes and treatment［J］.Diabetes Care，1998，2:860－865.

［5］Mogensen C E.Early glomerular hyperfitration in insulin dependent diabetics and late nephropathy［J］.Scand J Clin Lab Invest，1986，46(3):201－206.

［6］張靜波，廖立生.基質(zhì)金屬蛋白酶與腎臟疾?。跩］.國外醫(yī)學.泌尿系統(tǒng)分冊，2000，(4):186－188.

［7］劉長波，汪華林.腎性血管活性因子與糖尿病腎病研究進展［J］. 國際泌尿系統(tǒng)雜志 ，2006，26(5):701－704.

［8］樊瑞芬.黃芪改善腎病綜合征患者血液高凝狀態(tài)的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2001，2(11):673－675.

［9］葉賞和，傅曉駿，鄭海文，等.糖腎寧對早期糖尿病腎病細胞因子的影響研究［J］.海南醫(yī)學院學報，2010，16(2):145－147.