顧 云， 莊 重

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046;2南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江蘇南京210093)

過去的研究認為糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)具有免疫抑制和抗炎的作用，能抑制淋巴細胞的增殖和樹突狀細胞的成熟，促進嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞和T細胞的凋亡等，故在臨床上作為抗炎藥和免疫抑制劑廣為使用。然而臨床研究日益發(fā)現(xiàn)，GC并不能緩解和改善缺血性腦中風、創(chuàng)傷性腦損傷及腦出血等引起的炎癥，有時反而還會加重病情[1]。再者，機體應(yīng)激反應(yīng)時體內(nèi)糖皮質(zhì)激素大量分泌，長期應(yīng)激和免疫性疾病往往協(xié)同作用，增強腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)，共同誘發(fā)精神性疾病，如抑郁癥、老年性癡呆等[2]。最近的研究說明，GC[內(nèi)源性GC在靈長類主要是皮質(zhì)醇，在嚙齒類主要是皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)]在細胞、炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子水平上均參與了促進炎癥反應(yīng)的作用[3，4]。掌握GC對腦內(nèi)炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)作用的特點和機制，對促進臨床合理用藥和疾病康復(fù)具有重要意義。鑒于大腦結(jié)構(gòu)的特殊性(有堅硬的顱骨保護)，不能對人腦直接進行研究，目前的研究成果多來自動物實驗，以下僅對這部分最新研究進展進行闡述。

1 GC腦內(nèi)促炎作用的確定

1.1 GC參與了應(yīng)激對腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的促進作用盡管很早就有研究說明應(yīng)激會加重腦損傷和腦內(nèi)炎癥，但尚不能確定 GC是否參與了該促炎作用[5]。2006年，Munhoz等[6]報道，給大鼠施以2周的慢性不可預(yù)期的應(yīng)激刺激(如束縛、被迫游泳、飲食剝奪等)，間隔24 h后腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激組較正常組前額葉皮層和海馬區(qū)炎癥反應(yīng)增強，而用糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)的拮抗劑米非司酮(mifepristone，RU －486)可以阻斷這一促炎作用[7];同年，de Pablos等[8]發(fā)現(xiàn)給大鼠施以9 d慢性不可預(yù)測的應(yīng)激刺激可以增強前額葉皮層注射LPS誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，且該促炎作用可被GR拮抗劑阻斷。這2項研究說明GC參與了應(yīng)激反應(yīng)的促炎作用，但GC本身的促炎作用和相關(guān)機制仍不清楚。

1.2 GC本身具有促炎作用 Dinkel等[9]給大鼠皮下注射高劑量的CORT，1 h后在海馬CA3區(qū)注射海人草酸(kainic acid，KA，是谷氨酸 KA受體的激動劑)，CORT加重了KA誘發(fā)的海馬區(qū)損傷和炎癥反應(yīng)。MacPherson[10]等分離大鼠胚胎的海馬組織細胞進行體外培養(yǎng)，也發(fā)現(xiàn)用高劑量的CORT處理后，CORT增強了KA誘發(fā)的這些細胞的炎癥反應(yīng)。這些研究說明高水平的CORT有加重腦損傷和促進炎癥的作用。2010年，Munhoz等[7]發(fā)現(xiàn)給切除腎上腺的大鼠皮下注射 CORT 3 d，CORT可以劑量依賴性地促進iv LPS誘發(fā)的額葉皮層和海馬區(qū)的炎癥反應(yīng)。Perez－Nievas等[11]發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)CORT的基礎(chǔ)水平越高，腹腔注射LPS誘發(fā)的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)越強。而Frank等[12]的研究則進一步明確了GC的促炎作用，他們發(fā)現(xiàn)直接給大鼠皮下注射CORT(其用量可使血中CORT保持高水平4 h以上，24 h后恢復(fù)正常)，24 h后腹腔注射LPS，CORT組各腦區(qū)炎癥反應(yīng)的程度遠大于對照組。另外，為了排除皮下注射CORT對下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸或GR表達的影響，F(xiàn)rank等[12]給大鼠皮下注射CORT 24 h后，分離其海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞(并保留其免疫活性不變)，發(fā)現(xiàn)這些小膠質(zhì)細胞在離體情況下較對照組仍具有更強的炎癥反應(yīng)特征，說明CORT不是通過抑制LPS激活下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸來促炎，而是CORT本身具有促炎作用?？傊?，這些研究說明高水平的GC本身具有加重腦損傷和增強腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的直接作用。

2 GC促進腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的機制

2.1 組織細胞水平的研究

①GC促進免疫細胞的重新分布，加強細胞免疫Dhabhar等[13]發(fā)現(xiàn)應(yīng)激能使體內(nèi)免疫細胞重新分布，如在急性應(yīng)激時，外周組織中白細胞會向受損組織周圍遷移、聚集和滲出，同時血液中白細胞的數(shù)量減少。若阻斷GC的合成或切除腎上腺則不會出現(xiàn)這一現(xiàn)象，說明在外周組織中，GC具有介導(dǎo)應(yīng)激使免疫細胞重新分布的作用。而GC在腦內(nèi)也具有同樣的作用，如Dinkel等[9]將大鼠分為INT(正常組)、ADX(切除腎上腺，給予生理劑量CORT)、CORT(給予高劑量 CORT)和 INT+met(met即 metyrapone，GC合成的抑制劑)，各組海馬CA3區(qū)注射KA誘發(fā)損傷，發(fā)現(xiàn)24h后，CORT組的促炎作用最強，損傷區(qū)顆粒細胞、巨噬細胞及小膠質(zhì)細胞數(shù)量大量增加，細胞免疫增強;而INT+met和ADX組受損區(qū)的炎癥反應(yīng)明顯降低。

②GC加重腦損傷，促進神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞死亡及激活小膠質(zhì)細胞 Dinkel等[9]發(fā)現(xiàn)皮下注射CORT能加重海馬CA3區(qū)注射KA所誘發(fā)的損傷，且損傷面積比對照組大，而阻斷GC的合成或切除腎上腺均能阻斷這一作用。de Pablos等[8]給大鼠施以9 d不同的應(yīng)激刺激后，前額葉皮層注射LPS，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)會促進LPS誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，注射區(qū)周圍神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞大量死亡、小膠質(zhì)細胞大量激活和聚集，而用RU486可阻斷這一促炎作用。這些研究說明GC大量分泌且同時伴隨腦組織損傷時會加重腦損傷，誘發(fā)損傷區(qū)周圍腦神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的死亡，同時激活小膠質(zhì)細胞，促進腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。

小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)主要的免疫細胞，約占腦細胞總數(shù)的12%，生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞處于靜止狀態(tài)，監(jiān)測腦局部環(huán)境的變化，在環(huán)境變化或受到免疫刺激時，它激活并表達多種表面分子，如主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)、人白細胞分化抗原14(cluster of differentiation 14，CD14)、趨化因子受體等。小膠質(zhì)細胞的激活程度不同對神經(jīng)元的作用也不同:短期激活時小膠質(zhì)細胞分泌促炎細胞因子、抑制病原體增殖、清除壞死神經(jīng)元、促進神經(jīng)損傷修復(fù)，具有保護神經(jīng)元的作用;然而一旦過度激活，則引起長期的神經(jīng)炎癥反應(yīng)、誘發(fā)神經(jīng)元的死亡和抑制神經(jīng)再生[14]。近來發(fā)現(xiàn)，在體情況下，小膠質(zhì)細胞很可能是GC腦內(nèi)促炎作用的主要參與者，如對小鼠進行束縛應(yīng)激或po外源性CORT，都能促進腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的激活和增殖，而用GR拮抗劑可阻斷這一促炎作用[15];給大鼠 sc CORT后，分離其海馬小膠質(zhì)細胞進行檢測，發(fā)現(xiàn)這些小膠質(zhì)細胞的免疫活性被增強[12]。

2.2 GC促進腦內(nèi)促炎細胞因子的表達 促炎細胞因子是體內(nèi)炎癥反應(yīng)的主要標志物之一。近來很多實驗都發(fā)現(xiàn)GC能夠促進腦內(nèi)促炎細胞因子，尤其是白細胞介素 －1β(interleukin－1β，IL －1β)和腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor α，TNF － α)在 mRNA和蛋白水平上都高表達。MacPherson等[10]分離大鼠胚胎的海馬組織細胞，進行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)用高劑量CORT處理能增強KA誘發(fā)的細胞炎癥反應(yīng)，IL－1β表達增多。在體內(nèi)研究中，Munhoz等[7]發(fā)現(xiàn)給大鼠皮下注射CORT能劑量依賴性地增加靜脈注射LPS誘發(fā)的皮層和海馬區(qū)促炎細胞因子IL－1β和TNF－α的表達。另外，F(xiàn)rank等[12]給大鼠皮下注射CORT后，分離其海馬區(qū)的小膠質(zhì)細胞進行體外培養(yǎng)和檢測，發(fā)現(xiàn)CORT促進了這些小膠質(zhì)細胞的激活和IL－1β、TNF－α的表達。

2.3 GC促進腦內(nèi)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子的表達和激活 GC可以直接跨越核膜，和核內(nèi)GC受體結(jié)合，調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)控基因的表達。核轉(zhuǎn)錄因子 －κB(nuclear factor－kappa B，NF－κB)調(diào)控多種炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，已有多項研究發(fā)現(xiàn)GC有促進 NF－κB表達并增強其活性的作用。Munhoz等[6，7]發(fā)現(xiàn)給大鼠施以2周慢性不可預(yù)期的應(yīng)激能夠增強腹腔注射LPS誘發(fā)的額葉皮層和海馬區(qū)NF－κB的激活，用RU－486可阻斷這一作用;而靜脈注射CORT能劑量依賴性地增強LPS誘發(fā)的額葉皮層和海馬區(qū)NF－κB的激活。這些研究說明，GC可以通過調(diào)控腦內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄來產(chǎn)生促炎作用。

2.4 其它

① GR 的拮抗劑可以阻斷 GC 的促炎作用[7，8，15]，故GC的促炎作用不是通過下調(diào)GR表達引起GC抵抗來實現(xiàn)的。

②Frank等[12]給大鼠皮下注射 CORT后腹腔注射LPS，發(fā)現(xiàn)CORT同時促進了海馬區(qū)促炎細胞因子和抗炎細胞因子IL－4、IL－10的表達，說明GC的促炎作用不是通過抑制抗炎細胞因子的表達引起的。

③有研究者認為GC能抑制神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞對葡萄糖的利用，使細胞能量供給減少，導(dǎo)致突觸間隙谷氨酸含量大量增加，對神經(jīng)元產(chǎn)生興奮毒性作用，這很可能參與了長期或過量GC的促炎作用。Nair等[15]發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)過6d束縛應(yīng)激或po CORT，均能促進腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的激活和增殖，且這種促炎作用可被GR拮抗劑或N－甲基－D－天冬氨酸受體(N －methyl－D －aspartic acid receptor，NMDA 受體，是谷氨酸的受體之一)的拮抗劑阻斷，說明CORT通過谷氨酸NMDA受體產(chǎn)生促炎作用。然而Munhoz等[6]發(fā)現(xiàn)2周不可預(yù)期的應(yīng)激刺激雖能促進腹腔注射LPS誘發(fā)的大鼠腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，且這一促炎作用可被GR拮抗劑阻斷，但是用NMDA受體拮抗劑卻不能阻斷，說明CORT并未通過谷氨酸的NMDA受體來產(chǎn)生促炎作用?？傊?，谷氨酸的興奮毒性作用是否參與了GC的腦內(nèi)促炎作用還存在爭議。

3 GC腦內(nèi)促炎作用的特點

3.1 時間方面

①GC水平升高的持續(xù)時間對腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響在外周組織，急性應(yīng)激有促炎作用，而長期的應(yīng)激或GC水平升高則產(chǎn)生抗炎作用。在腦內(nèi)則不同，生理水平的GC有抗炎作用[16]，而GC過少或長期過多都有促炎作用[6，8，12，17]。Glezer等[16]發(fā)現(xiàn)生理狀態(tài)下，腹腔注射RU486會加重之后紋狀體注射LPS誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，說明生理水平GC有抗炎的神經(jīng)保護作用。MacPherson等[10]體外培養(yǎng)大鼠胚胎海馬組織，發(fā)現(xiàn)CORT對KA誘發(fā)的細胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用呈“U型”－過低或過高劑量的CORT都有促炎作用，而中等劑量的CORT則有抗炎作用。迄今為止，GC對腦內(nèi)炎癥反應(yīng)促進或抑制的開關(guān)轉(zhuǎn)換機制還不清楚。

②GC水平升高與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的時間關(guān)系 GC水平升高對之后的炎癥反應(yīng)有促進作用[6，8，12，17]，但對之前的炎癥反應(yīng)有抑制作用[12，17，18]。給大鼠腹腔注射LPS誘發(fā)炎癥反應(yīng)2 h或24 h前皮下注射CORT能促進腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞激活和促進IL－1β、TNF－α的生成，但腹腔注射 LPS 1 h后皮下注射CORT，則產(chǎn)生抑制作用[12]。

3.2 GC對不同腦區(qū)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用不同Munhoz等[6]發(fā)現(xiàn)GC可以促進海馬區(qū)和額葉皮層的炎癥反應(yīng)，提高NF－κB活性和促炎細胞因子的表達;但在下丘腦區(qū)卻抑制炎癥反應(yīng)。這一研究說明各腦區(qū)炎癥反應(yīng)受GC的影響不同。目前這方面的研究報道很少，機制也不清楚，很可能與小膠質(zhì)細胞或GC受體在各腦區(qū)的分布、表達不同有關(guān)。

3.3 內(nèi)源性GC和人工合成的GC對腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機制不同 人工合成的GC，如地塞米松(dexamethasone，DEX)，不易通過血腦屏障，易被藥物轉(zhuǎn)運體排出，但能通過室周器官(此處缺乏血腦屏障)作用于垂體，抑制促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno－cortico－tropic－h(huán)ormone，ACTH)的合成，減少內(nèi)源性 GC分泌;而內(nèi)源性GC很容易通過血腦屏障，作用于各腦區(qū)的GC受體。另外，GC受體有MR(mineralocorticoid receptor，MR)和GR兩種，人工合成的GC和內(nèi)源性GC與GC受體的親和性各不相同:如DEX是GR的激動劑，與MR的親和力極低;而內(nèi)源性GC在體內(nèi)含量低時，主要與親和力高的MR結(jié)合，在體內(nèi)含量高時，卻主要與親和力低的GR結(jié)合。臨床上，合成的GC常用于對腦內(nèi)炎癥的控制[19]，鑒于內(nèi)源性GC的腦內(nèi)促炎作用以及合成的GC與內(nèi)源性GC的不同，進一步研究和確定合成的GC對腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響及其作用機制是非常必要的，然而迄今為止，這方面的研究還很少[20]。

4 GC在應(yīng)激促進腦內(nèi)炎癥反應(yīng)中的作用

許多研究說明GC介導(dǎo)了應(yīng)激的腦內(nèi)促炎作用[6，8，12，15，17，21－24]，而應(yīng)激反應(yīng)初期交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，幾分鐘內(nèi)腎上腺素(epinephrine，E)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)迅速增高，應(yīng)激早期E和NE以促炎作用為主，NE受體的拮抗劑能夠阻斷應(yīng)激誘導(dǎo)的腦內(nèi)促炎細胞因子的生成[25，26]。已知GC對NE有允許作用，因此GC很可能加強了應(yīng)激早期NE的促炎作用。

應(yīng)激早期可誘發(fā)腦內(nèi)IL－1β的生成，IL－1β可激活下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸，從而促進GC的分泌[27]。研究表明，腦內(nèi)注射IL－1β的受體拮抗劑(interleukin 1 receptor antagonist，IL －1ra)可以阻斷大鼠應(yīng)激引起的CORT的分泌及其腦內(nèi)促炎作用[23];另外腦內(nèi)注射IL－1β抗體也降低了大鼠血漿CORT的水平，并減輕了應(yīng)激之后腦缺血的損傷[28]。這些研究說明，IL－1β通過GC參與了應(yīng)激的腦內(nèi)促炎作用。

綜上所述，GC介導(dǎo)了應(yīng)激的腦內(nèi)促炎作用，而NE和IL－1β位于該促炎作用信號通路的上游，阻斷NE、IL－1β或GC都可以阻斷應(yīng)激的腦內(nèi)促炎作用。

5 應(yīng)激反應(yīng)中GC腦內(nèi)促炎作用的生物學(xué)意義

應(yīng)激的概念最早(1936年)由Hans Selye提出，他認為應(yīng)激時，腎上腺皮質(zhì)大量分泌GC，增強了機體的適應(yīng)性;而應(yīng)激反應(yīng)過度或異常則引起關(guān)節(jié)炎、哮喘等免疫性疾病。后來的研究發(fā)現(xiàn)，GC具有免疫抑制、抗炎的作用。這樣就產(chǎn)生了一個GC如何提高機體適應(yīng)性的矛盾:即一方面應(yīng)激早期，個體常常面臨損傷、病原體感染等威脅，需要調(diào)動機體的免疫功能以對抗病原體的入侵、防止感染和促進傷口愈合;另一方面，應(yīng)激時分泌的大量GC抑制了免疫反應(yīng)。因此，1984年，Munck等[29]根據(jù)應(yīng)激早期體內(nèi)促炎細胞因子大量生成和應(yīng)激誘發(fā)GC大量分泌出現(xiàn)較晚的這兩個現(xiàn)象，提出GC是通過抑制應(yīng)激反應(yīng)來提高機體適應(yīng)性的觀點:應(yīng)激早期機體的免疫反應(yīng)增強，晚期GC大量分泌，防止應(yīng)激引起過度的免疫反應(yīng)，幫助機體恢復(fù)體內(nèi)的免疫平衡。這一理論很好地解釋了應(yīng)激反應(yīng)中免疫需求和GC的免疫抑制作用之間的矛盾，也很好地解釋了應(yīng)激相關(guān)免疫性疾病的發(fā)生，如長期應(yīng)激個體中，若GC分泌不足，則引起自身免疫性疾病，如牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、哮喘等;若GC分泌過度，則引起免疫抑制性疾病，如感染、癌癥等。之后，Munck的理論被廣泛接受，而GC也被大量用于抗炎和免疫性疾病的治療中。

在腦內(nèi)，良性應(yīng)激或生理水平的GC具有抗炎作用，而長期或大量的GC分泌則有促炎作用。那么，如何解釋應(yīng)激中GC在腦內(nèi)的促炎作用呢?我們認為，腦的結(jié)構(gòu)特殊，有顱骨保護，且有血腦屏障存在，不易受到外界損傷和病原體的入侵，具有相對安全性，然而大腦通過神經(jīng)或體液途徑能夠監(jiān)控外周組織免疫狀態(tài)[30]，外周的炎癥反應(yīng)也能誘發(fā)腦內(nèi)促炎細胞因子的釋放，因此生理水平GC的抗炎作用可以保護大腦不受外周炎癥反應(yīng)的干擾，保持腦內(nèi)的免疫平衡;但在嚴重或長期應(yīng)激情況下，GC的促炎作用能夠促進腦內(nèi)促炎細胞因子生成，從而誘發(fā)病態(tài)行為[30]，增強機體的適應(yīng)性。如發(fā)熱有利于抑制病原體在宿主體內(nèi)繁殖和清除病原體;增加睡眠、減少運動和探究行為，有利于減少個體的能量消耗并保證安全等。然而，過度應(yīng)激時，GC長期大量分泌，則引起腦內(nèi)長期的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，易誘發(fā)精神性疾病[14，30]。

6 結(jié)語

綜上所述，腦內(nèi)生理水平的GC具有抗炎作用，而體內(nèi)GC異常增高或長期高水平則有促炎作用。已有的研究表明，GC是通過GR受體介導(dǎo)，激活腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞，從而促進腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)并加重已有的腦損傷，但是GC促炎的細胞分子機制以及GC對腦內(nèi)炎癥促進或抑制的開關(guān)轉(zhuǎn)換機制仍不清楚，有待進一步研究。再者，還需明確不同劑量的GC對不同腦區(qū)炎癥調(diào)節(jié)作用的特點。另外，臨床上合成GC廣泛用于腦內(nèi)抗炎治療，但是針對有些腦損傷后炎癥的治療效果并不好，又鑒于內(nèi)源性GC的促炎作用且與合成GC的作用機制不同，今后需進一步研究確定合成GC對腦內(nèi)炎癥的作用特點及其機制。最后，腦內(nèi)炎癥反應(yīng)與多種精神性疾病的發(fā)生有關(guān)，針對GC腦內(nèi)促炎作用機制的研究，有助于今后發(fā)現(xiàn)精神性疾病藥物作用的新靶點，加強對腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的調(diào)控和相關(guān)疾病的預(yù)防。

[1]Gomes JA，Stevens RD，Lewin JJ，et al.Glucocorticoid therapy in neurologic critical care[J].Crit Care Med，2005，33(6):1214－1224.

[2]Anisman H.Cascading effects of stressors and inflammatory immune system activation:implications for major depressive disorder[J].J Psychiatry Neurosci，2009，34(1):4－20.

[3]Sorrells SF，Sapolsky RM.Glucocorticoids can arm macrophages for innate immune battle[J].Brain Behav Immun，2010，24(1):17－18.

[4]Sorrells SF，Sapolsky RM.An inflammatory review of glucocorticoid actions in the CNS[J].Brain Behav Immun，2007，21(3):259－272.

[5]Garcia－Bueno B，Caso JR，Leza JC.Stress as a neuroinflammatory condition in brain:Damaging and protective mechanisms[J].Neurosci Biobehav Rev，2008，32(6):1136－1151.

[6]Munhoz CD，Lepsch LB，Kawamoto EM，et al.Chronic unpredictable stress exacerbates lipopolysaccharide－induced activation of nuclear factor－κB in the frontal cortex and hippocampus via glucocorticoid secretion[J].J Neu-rosci，2006，26(14):3813 －3820.

[7]Munhoz CD，Sorrells SF，Caso JR，et al.Glucocorticoids exacerbate lipopolysaccharide－induced signaling in the frontal cortex and hippocampus in a dose－dependent manner[J].J Neurosci，2010，30(41):13690 －13698.

[8]de Pablos RM，Villaran RF，Arguelles S，et al.Stress increases vulnerability to inflammation in the rat prefrontal cortex[J].J Neurosci，2006，26(21):5709 －5719.

[9]Dinkel K，MacPherson A，Sapolsky RM.Novel glucocorticoid effects on acute inflammation in the CNS[J].J Neurochem，2003，84(4):705－716.

[10]MacPherson A，Dinkel K，Sapolsky R.Glucocorticoids worsen excitotoxin－induced expression of pro－inflammatory cytokines in hippocampal cultures[J].Exp Neurol，2005，194(2):376－383.

[11]Perez－Nievas BG，Madrigal JLM，Garcia－Bueno B，et al.Corticosterone basal levels and vulnerability to LPS－induced neuroinflammation in the rat brain[J].Brain Res，2010，1315:159 －168.

[12]Frank MG，Miguel ZD，Watkins LR，et al.Prior exposure to glucocorticoids sensitizes the neuroinflammatory and peripheral inflammatory responses to E.coli lipopolysaccharide[J].Brain Behav Immun，2010，24(1):19－30.

[13]Dhabhar FS.Enhancing versus suppressive effects of stress on immune function:implications for immunoprotection and immunopathology[J].Neuroimmunomodulation，2009，16(5):300－317.

[14]Rivest S.Regulation of innate immune responses in the brain[J].Nature Rev Immunol，2009，9(6):429 －439.

[15]Nair A，Bonneau RH.Stress－induced elevation of glucocorticoids increases microglia proliferation through NMDA receptor activation[J].J Neuroimmunol，2006，171(1－2):72－85.

[16]Glezer I，Rivest S.Glucocorticoids:Protectors of the brain during innate immune responses[J].Neuroscientist，2004，10(6):538 －552.

[17]Johnson JD，O'Connor KA，Deak T，et al.Prior stressor exposure sensitizes LPS － induced cytokine production[J].Brain Behav Immun，2002，16(4):461－476.

[18]Sergerie Y，Boivin G，Gosselin D，et al.Delayed but not early glucocorticoid treatment protects the host during experimental herpes simplex virus encephalitis in mice[J].J Infect Dis，2007，195(6):817 －825.

[19]Previti ML，Zhang W，Van Nostrand WE.Dexamethasone diminishes the pro－inflammatory and cytotoxic effects of amyloid β－protein in cerebrovascular smooth muscle cells[J].J Neuroinflammation，2006，3:18.

[20]倪 虹，馮 超，陳 杰，等.腎上腺功能水平對腦缺血再灌注大鼠海馬bax和bcl－2基因表達的影響[J].中國病理生理雜志，2008，24(8):1553－1556.

[21]Espinosa－Oliva AM，de Pablos RM，Villaran RF，et al.Stress is critical for LPS－induced activation of microglia and damage in the rat hippocampus[J].Neurobiol Aging，2011，32(1):85－102.

[22]Sorrells SF，Caso JR，Munhoz CD，et al.The stressed CNS:When glucocorticoids aggravate inflammation[J].Neuron，2009，64(1):33－39.

[23]Johnson JD，O'Connor KA，Watkins LR，et al.The role of IL－1 beta in stress－induced sensitization of proinflammatory cytokine and corticosterone responses[J].Neuroscience，2004，127(3):569－577.

[24]Frank MG，Baratta MV，Sprunger DB，et al.Microglia serve as a neuroimmune substrate for stress－induced potentiation of CNS pro－inflammatory cytokine responses[J].Brain Behav Immun，2007，21(1):47－59.

[25]Blandino P，Barnum CJ，Deak T.The involvement of norepinephrine and microglia in hypothalamic and splenic IL－1β responses to stress[J].J Neuroimmunol，2006，173(1－2):87－95.

[26]Johnson JD， Campisi J， Sharkey CM， et al. Catecholamines mediate stress－induced increases in peripheral and central inflammatory cytokines[J].Neuroscience，2005，135(4):1295－1307.

[27]Goshen I，Yirmiya R.Interleukin－1(IL－1):A central regulator of stress responses[J].Front Neuroendocrinol，2009，30(1):30－45.

[28]Caso JR，Moro MA，Lorenzo P，et al.Involvement of IL－1β in acute stress－induced worsening of cerebral ischaemia in rats[J].Eur Neuropsychopharmacol，2007，17(9):600－607.

[29]Munck A，Guyre PM，Holbrook NJ.Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions[J].Endocr Rev，1984，5(1):25 －44.

[30]Dantzer R，O'Connor JC，F(xiàn)reund GG，et al.From inflammation to sickness and depression:when the immune system subjugates the brain[J].Nat Rev Neurosci，2008，9(1):46－57.