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        細(xì)胞骨架與神經(jīng)退行性疾病

        2011-02-11 17:44:54苑玉和陳乃宏
        中國藥理學(xué)通報 2011年8期
        關(guān)鍵詞:細(xì)胞骨架運(yùn)動神經(jīng)元軸突

        張 蕊,苑玉和,趙 明,陳乃宏

        (1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所,北京 100050;2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193)

        神經(jīng)退行性疾病主要包括阿爾采末病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、Huntington舞蹈病(Huntington disease)、不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(spinal cerebella ataxias)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)及脊髓肌萎縮癥(spinal muscular atrophy)等。

        研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病是由多種原因?qū)е碌?,包括神?jīng)元營養(yǎng)供應(yīng)不足,軸突傳遞功能受損、谷氨酸受體活性過高、活性氧水平過高、代謝通路受損、線粒體功能障礙、錯誤折疊蛋白質(zhì)聚集、炎癥、病毒感染、細(xì)胞核或線粒體DNA突變等因素。雖然誘發(fā)這些疾病的病因和病變部位不盡相同,但都有一個共同特征,即發(fā)生神經(jīng)元退行性病變和凋亡。

        1 細(xì)胞骨架概述

        在真核細(xì)胞中,細(xì)胞骨架是位于真核細(xì)胞胞核和細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面的一種纖維狀蛋白基質(zhì),這些纖維狀結(jié)構(gòu)在細(xì)胞內(nèi)呈網(wǎng)狀、束狀或帶狀等不同形態(tài)。細(xì)胞骨架由微絲(microfilament)、微管(microtubule)和中間纖維(intermediate filament)構(gòu)成。三者高度協(xié)調(diào)分布,與胞核、質(zhì)膜、細(xì)胞器相連,構(gòu)成了細(xì)胞骨架形態(tài)和運(yùn)動協(xié)調(diào)系統(tǒng)。微絲確定細(xì)胞表面特征,使細(xì)胞能夠運(yùn)動和收縮。微管確定膜性細(xì)胞器(membraneenclosed organelle)的位置和作為囊泡膜泡運(yùn)輸?shù)膶?dǎo)軌。中間纖維使細(xì)胞具有張力和抗剪切力[1]。微絲系統(tǒng)除肌動蛋白纖維外,還包括許多微絲結(jié)合蛋白,它參與形成微絲纖維高級結(jié)構(gòu),對肌動蛋白纖維的動態(tài)裝配具有調(diào)節(jié)作用,以行使特定的功能。

        微管除微管蛋白外,組成微管的化學(xué)成分還包括一些其它蛋白質(zhì),通常稱為微管相關(guān)蛋白。它們對細(xì)胞骨架空間構(gòu)建及細(xì)胞形態(tài)形成具有重要作用。

        中間纖維(intermediate filaments,IFs)是最穩(wěn)定的細(xì)胞骨架成分,在細(xì)胞中圍繞著細(xì)胞核分布,成束成網(wǎng),并擴(kuò)展到細(xì)胞質(zhì)膜,與質(zhì)膜相連接,主要起支撐作用。

        2 細(xì)胞骨架與神經(jīng)退行性疾病

        2.1細(xì)胞骨架與阿爾采末病(Alzheimer’s disease,AD)阿爾采末病是以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles)、突觸密度減少和神經(jīng)元丟失為主要病理改變的神經(jīng)退行性疾病。

        神經(jīng)元纖維纏結(jié)中的主要成分是大量異常磷酸化的纖維狀tau蛋白。Tau蛋白作為一個促使微管裝配的微管相關(guān)蛋白,主要分布在神經(jīng)元軸突中。其主要功能包括兩個方面:一是促進(jìn)微管的形成。tau蛋白結(jié)合的微管蛋白可作為微管組裝早期的核心,進(jìn)而促進(jìn)其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。二是保持微管的穩(wěn)定性[2]。

        Tau蛋白是可以磷酸化的蛋白,過度磷酸化可降低其穩(wěn)定性及其與微管結(jié)合的能力。在病理狀態(tài)下,tau蛋白與微管結(jié)合的平衡被破壞。而且tau蛋白過度磷酸化,可從軸突微管上解離下來,形成聚集,異常的tau蛋白最終沉積并聚集在神經(jīng)細(xì)胞的微絲中形成神經(jīng)纖維纏結(jié)NFTs。

        另外,tau纖維絲可以選擇性抑制驅(qū)動蛋白介導(dǎo)的順向快速軸突轉(zhuǎn)運(yùn)(fast axonal transport FAT),并引起驅(qū)動蛋白與囊泡的解離[3]。藥理學(xué)實驗表明tau纖維絲對于FAT的這種作用是由蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1,PP1)和糖原合酶激酶3(glycogensynthase kinase 3,GSK3)介導(dǎo)的。Trimmer等[4]用雜交細(xì)胞制成AD的模型,實驗觀察到神經(jīng)元突觸末端囊泡缺失,而胞體囊泡堆積,線粒體運(yùn)輸速度減慢或停滯,這些現(xiàn)象都證明微管依賴的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生了障礙。

        由以上研究發(fā)現(xiàn),在AD患者腦中,tau蛋白不再與微管結(jié)合,而是在神經(jīng)元中纏結(jié)成雙螺旋細(xì)絲,tau蛋白喪失其促微管組裝的生物學(xué)功能,導(dǎo)致細(xì)胞骨架的破壞、絲狀物形成和神經(jīng)纏結(jié);由于神經(jīng)元的微管、馬達(dá)蛋白的異常改變,軸突運(yùn)輸發(fā)生了障礙,使重要物質(zhì)無法運(yùn)輸?shù)捷S突末梢,影響軸突末梢與胞體的交流,使突觸功能失調(diào),導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,細(xì)胞間通訊中斷,最終導(dǎo)致認(rèn)知功能發(fā)生障礙。這可能是AD的發(fā)病原因之一。

        2.2細(xì)胞骨架與帕金森病(Parkinson's disease,PD)PD是人類常見的神經(jīng)退行性疾病之一,又稱震顫麻痹,其主要病理特征為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性變性死亡,臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動遲緩等癥狀。PD的病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,可能是環(huán)境因素和遺傳因素等多種因素共同作用的結(jié)果。遺傳因素是其發(fā)病的內(nèi)因,環(huán)境及毒素是誘發(fā)外因,內(nèi)外因共同作用導(dǎo)致了DA神經(jīng)元的選擇性死亡。

        2.2.1微管:遺傳和環(huán)境因素共同作用的靶點近年來的研究發(fā)現(xiàn)表明:微管及微管蛋白可以作為遺傳和環(huán)境因素共同作用的一個靶點[5]。

        在動物模型中,長期接觸一種廣泛使用的殺蟲劑魚藤酮等毒素類物質(zhì),可以使多巴胺能神經(jīng)元選擇性的死亡并產(chǎn)生類似PD的運(yùn)動障礙[6]。魚藤酮在細(xì)胞中直接作用的靶點有兩個:一是抑制了線粒體呼吸鏈的復(fù)合物I[7],二是促使微管解聚。前者并不能解釋多巴胺能神經(jīng)元的選擇性死亡。Floor等[8]研究發(fā)現(xiàn):微管解聚擾亂了小囊泡的運(yùn)輸,導(dǎo)致囊泡在胞體中的聚集。使神經(jīng)遞質(zhì)大量滲漏,在多巴胺能神經(jīng)元中,外滲的多巴胺從小泡到細(xì)胞溶質(zhì)極大的增加了由多巴胺氧化引起的氧化應(yīng)激,進(jìn)一步可導(dǎo)致細(xì)胞死亡[9]。這種作用在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中表現(xiàn)的更加明顯。

        黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元有很多投射至紋狀體的長軸突,軸突約占細(xì)胞體積的95%,含有大量的微管。微管解聚對神經(jīng)元軸突的損害大于對胞體的損害,因為在胞體中,微管蛋白的合成可以快速的彌補(bǔ)缺失的微管,但是在軸突末端不具備此功能。

        Parkin基因突變是1998年在日本常染色體隱性遺傳青少年型PD患者中發(fā)現(xiàn)的,此后的研究發(fā)現(xiàn)約50%的早發(fā)性PD存在parkin基因突變,包括多種點突變和缺失突變。Parkin是一個由465個氨基酸殘基組成的蛋白,其氨基端有泛素樣結(jié)構(gòu)域(UBL)、羧基端有兩個環(huán)指模序(Ring figure motif)。迄今為止發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)點突變發(fā)生在環(huán)指模序中,提示這是重要的功能域。

        Parkin具有泛素連接酶(E3)功能,研究發(fā)現(xiàn),它能與泛素結(jié)合酶(E2)UbcH7和UbcH8相互作用,促進(jìn)底物泛素化。Parkin蛋白可能在維持多巴胺能神經(jīng)元的正常功能中發(fā)揮重要作用,而Parkin蛋白功能障礙可能與帕金森病的發(fā)病有關(guān)。研究表明parkin可以泛素化微管蛋白并加速它們的降解,Parkin基因發(fā)生突變后便會喪失這個功能[10]。

        微管蛋白的合成需要經(jīng)過一系列的折疊反應(yīng),這是一個非常復(fù)雜的過程,在這個過程中微管蛋白可能會發(fā)生錯誤折疊,具有E3連接酶功能的Parkin蛋白可以泛素化這些發(fā)生錯誤折疊的蛋白質(zhì)類,進(jìn)而加速它們被蛋白酶體的降解[11]。

        另外,微管蛋白的折疊過程依賴于ATP和GTP的水解作用[12]。魚藤酮等毒素類物質(zhì)可以抑制復(fù)合物I的產(chǎn)生,減少ATP的生成,進(jìn)而影響微管蛋白的折疊過程,導(dǎo)致錯誤蛋白的產(chǎn)生,增加需要泛素化和降解的微管蛋白。因此,Parkin基因發(fā)生突變便會失去E3連接酶的作用導(dǎo)致錯誤微管蛋白大量產(chǎn)生,對細(xì)胞產(chǎn)生毒性[13]。

        2.2.2Tau蛋白與帕金森氏病新近研究還發(fā)現(xiàn)[14],PD患者的腦脊液中tau蛋白水平是增加的,tau蛋白參與了原發(fā)性PD的病理過程,tau蛋白的轉(zhuǎn)化影響PD患者認(rèn)知缺損和癡呆的發(fā)展。學(xué)者對tau基因的研究發(fā)現(xiàn)有兩種不同類型的突變:一種是 9,10,11,12,13外顯子的錯義突變降低了tau蛋白與微管蛋白的結(jié)合能力;另一種是內(nèi)含子和10號外顯子中的編碼突變導(dǎo)致tau異構(gòu)體中3R型與4R型比率的變化,而研究證實4R型比3R型更能促進(jìn)微管的集聚和穩(wěn)定。其可能機(jī)制有兩種學(xué)說:tau蛋白正常功能丟失使得微管細(xì)胞骨架穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)機(jī)制受損;受損tau蛋白的獲得性細(xì)胞毒性作用,這兩種學(xué)說具有互補(bǔ)性。

        2.3細(xì)胞骨架與亨廷頓舞蹈病(Huntington disease)亨廷頓舞蹈病(Huntington disease)是一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病,引發(fā)的神經(jīng)損傷會導(dǎo)致患者運(yùn)動疾病,神經(jīng)抑郁以及認(rèn)知能力下降,患者會表現(xiàn)出不自覺的手舞足蹈。近些年研究表明,HD與一種稱為Huntingtin的蛋白質(zhì)(簡稱Htt)的突變有密切關(guān)系。在細(xì)胞骨架系統(tǒng)中與HD有關(guān)的是微管相關(guān)蛋白中的胞質(zhì)動力蛋白(dynein)。

        在正常情況下,Htt中存在一段重復(fù)的谷氨酸殘基(6~35),然而在HD患者中,重復(fù)的谷氨酸殘基的數(shù)目大大增加,Htt發(fā)生突變。當(dāng)htt突變后,槍烏賊、果蠅和哺乳類均會出現(xiàn)軸突的運(yùn)輸障礙[15-16]。這暗示Htt在軸突運(yùn)輸過程中發(fā)揮作用。當(dāng)注射Htt抗體時囊泡在運(yùn)輸過程中與微管解離,進(jìn)一步表明Htt對于囊泡的軸突運(yùn)輸也起著重要作用。在微管表面,動力蛋白(dynein)和動力蛋白激活蛋白(dynactin)組成復(fù)合物,介導(dǎo)沿微管向負(fù)極的運(yùn)動。Htt直接同動力蛋白(dynein)相連,并且與Htt相關(guān)蛋白1(Htt associated protein 1,HAP1)和動力蛋白激活蛋白組成復(fù)合物,促進(jìn)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)[17]。

        另外,Colin等[18]發(fā)現(xiàn),Htt的磷酸化可以作為神經(jīng)元軸突順向/逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的分子開關(guān)(molecular switch)。Htt的磷酸化引起了驅(qū)動蛋白1在囊泡和微管處的聚集,進(jìn)而增加了囊泡沿軸突的順向轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)Htt去磷酸化后,驅(qū)動蛋白1從微管和囊泡表面釋放,因此囊泡繼續(xù)在Htt驅(qū)動蛋白動力蛋白激活蛋白復(fù)合物的介導(dǎo)下向微管負(fù)極運(yùn)動,即沿軸突的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

        HD患者神經(jīng)元內(nèi)Htt的突變,造成神經(jīng)元內(nèi)沿微管運(yùn)輸?shù)哪遗蒉D(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生紊亂,破壞了神經(jīng)元胞體和軸突之間的物質(zhì)循環(huán),進(jìn)而可能導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡,發(fā)生神經(jīng)退行性病變。

        HD的發(fā)病原因是清楚的,但Htt通過怎樣的通路導(dǎo)致發(fā)病尚且不明,只是知道dynein在這一通路中扮演了重要的角色。Dynein的功能缺陷是來自本身還是自htt突變后的干擾作用還有待進(jìn)一步的研究。

        2.4細(xì)胞骨架與運(yùn)動神經(jīng)元病運(yùn)動神經(jīng)元病(motor neuron disease,MND)是一類以運(yùn)動神經(jīng)元退行性病變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)性疾病。這類疾病包括肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(amyo trophic lateral sclerosis,ALS)、脊髓延髓肌肉萎縮癥(spinal bulbar muscular atrophy,SBMA)和脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy,SMA)等。

        ALS是一種以運(yùn)動神經(jīng)元退化和肌肉麻痹為典型特征的致命的神經(jīng)退化狀態(tài)。在ALS患者的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)富集神經(jīng)纖維的內(nèi)涵體。

        研究發(fā)現(xiàn)[19],神經(jīng)絲蛋白質(zhì)異常磷酸化及在神經(jīng)元核周及近端軸索的異常聚集是ALS早期的病理特征,其發(fā)生機(jī)制及對神經(jīng)元的影響目前仍不清楚。神經(jīng)絲是運(yùn)動神經(jīng)元的重要細(xì)胞骨架成分,在維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性,保持軸索直徑和軸漿運(yùn)輸方面具有重要的作用。由于運(yùn)動神經(jīng)元及大的有髓纖維含有大量的神經(jīng)絲,因此研究神經(jīng)絲異常聚集的機(jī)制將對ALS的發(fā)病機(jī)制和治療具有重要的意義。

        另外,細(xì)胞骨架蛋白調(diào)節(jié)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)也與運(yùn)動神經(jīng)元病有關(guān)聯(lián)。研究顯示運(yùn)動神經(jīng)元的退化與動力蛋白復(fù)合物功能異常和軸突逆向轉(zhuǎn)運(yùn)受損有關(guān)。而dynein負(fù)責(zé)神經(jīng)微絲的逆向運(yùn)輸,這使得我們推測ALS的發(fā)病可能與受阻的軸突運(yùn)輸密切相關(guān)。動力蛋白(dynein)重鏈的錯義點突變使軸突內(nèi)囊泡的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)受損,并導(dǎo)致了小鼠運(yùn)動神經(jīng)元的退化,鏡下觀察發(fā)現(xiàn)退化的神經(jīng)元中存在包涵體,這與人體病理中的關(guān)鍵特征相類似。Laird等[20]研究發(fā)現(xiàn),動力蛋白激活蛋白(dynactin)的錯義點突變與ALS的發(fā)病有關(guān)。通過對轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn),突變的動力蛋白激活蛋白P150Glued特異地引起了運(yùn)動神經(jīng)元軸突內(nèi)囊泡的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)受損,軸突腫脹、退化,并最終導(dǎo)致了小鼠的運(yùn)動神經(jīng)元病。

        3 展望

        綜上所述,細(xì)胞骨架與多種神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切。細(xì)胞骨架穩(wěn)定性的破壞、絲狀物和神經(jīng)纏結(jié)的形成,軸突運(yùn)輸損害,進(jìn)而導(dǎo)致突觸蛋白失去功能發(fā)生和神經(jīng)退行性病變。已經(jīng)證明抑制神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞骨架蛋白的解聚可以有效阻止神經(jīng)退行性病變的發(fā)生發(fā)展。目前,隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,細(xì)胞骨架的研究將會更加深入,例如通過開發(fā)穩(wěn)定微管的藥物,可以增強(qiáng)微管的活性,防止微管解聚??梢赃@樣認(rèn)為,對細(xì)胞骨架及其相關(guān)蛋白研究的越透徹,越有助于理解退行性神經(jīng)病變,同時有助于該類疾病的治療。所以針對細(xì)胞骨架作為藥物靶點對退行性神經(jīng)病變的針對性治療可能具有重要意義。

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