替拉萬星(telavancin，TD-6424)是萬古霉素的衍生物，用于治療耐藥革蘭陽性菌，特別是MRSA感染。本文對替拉萬星作用機(jī)制、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、臨床適應(yīng)證和不良事件等作一簡要介紹。

一、作用機(jī)制

一方面替拉萬星抑制糖苷轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)肽酶，阻礙肽聚糖合成與交聯(lián)，該作用是萬古霉素的10倍;另一方面替拉萬星分子在細(xì)菌細(xì)胞膜表面濃聚，引起該部位胞膜快速去極化，胞內(nèi)ATP分子和鉀離子外漏。后一種作用機(jī)制僅針對細(xì)菌細(xì)胞膜，不影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜。與萬古霉素相比，替拉萬星更多地作用于細(xì)胞膜而非細(xì)胞壁，快速殺菌作用更強(qiáng)。

二、抗菌活性

數(shù)據(jù)表明替拉萬星對常見皮膚軟組織感染病原菌以及引起肺炎的革蘭陽性菌具有突出的體外抗菌活性。甲氧西林、達(dá)托霉素或利奈唑胺耐藥病原菌以及萬古霉素中介或異質(zhì)性中介金葡菌(VISA或h-VISA)對替拉萬星均呈敏感。替拉萬星對萬古霉素耐藥(VanA型)腸球菌無抗菌活性;但提高血液或組織游離藥物濃度對VanB型或VanC型耐藥菌株，可能有效。替拉萬星對梭狀芽胞桿菌及炭疽芽胞桿菌亦有抗菌作用。體外試驗(yàn)表明替拉萬星與慶大霉素和利福平聯(lián)合具有協(xié)同抗菌作用。

三、藥動(dòng)學(xué)

替拉萬星口服吸收差。單次給藥10mg/kg，靜脈滴注時(shí)間＞120 min時(shí)，平均消除半衰期(t1/2)為7.5 h，對金葡菌的抗生素后效應(yīng)為1～4 h，可每日給藥1次。替拉萬星蛋白結(jié)合率高(93%)，但能較好地進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞襯液與肺泡巨噬細(xì)胞，在肺泡上皮細(xì)胞襯液中的濃度與血漿濃度相當(dāng)，而肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度，且肺泡表面活性物質(zhì)不影響其抗菌活性。本品主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能損害者(CCr＜30 mL/min)藥物清除率下降明顯。持續(xù)靜脈血液濾過對藥物清除亦有明顯影響，需注意調(diào)整劑量。肝功能受損(Child-Pugh分級為B級)對替拉萬星藥物清除影響不大。

四、動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)

替拉萬星是濃度依賴性抗菌藥物，能快速殺滅細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外、生長期或非生長期的金葡菌。在免疫缺陷小鼠菌血癥模型中，替拉萬星能明顯降低血液和脾臟中MRSA菌量，作用強(qiáng)于相似AUC/MIC的萬古霉素，且對VISA亦有效;在小鼠肺炎模型中也得到相似結(jié)論。在家兔主動(dòng)脈瓣心內(nèi)膜炎模型，替拉萬星對MRSA菌株贅生物殺菌效果與萬古霉素相仿，而對VISA菌株的殺菌效果優(yōu)于萬古霉素。家兔腦膜炎模型，替拉萬星對青霉素耐藥肺炎鏈球菌有高度殺菌活性，對腦脊液中病原菌清除作用強(qiáng)于萬古霉素。而在家兔MRSA局限性骨髓炎模型，替拉萬星對MRSA的殺菌作用與萬古霉素和利奈唑胺相當(dāng)。

五、臨床應(yīng)用

已有2項(xiàng)復(fù)雜性皮膚軟組織感染和2項(xiàng)醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的替拉萬星雙盲三期臨床試驗(yàn)。替拉萬星的劑量均為每24小時(shí)10 mg/kg，萬古霉素為每12小時(shí)1 g。復(fù)雜性皮膚軟組織感染臨床試驗(yàn)中，替拉萬星組臨床治愈率(77.0%)與萬古霉素組(75.3%)相當(dāng)，對于由MRSA菌株引起的感染，替拉萬星組臨床有效率(90.7%)和微生物學(xué)有效率(90%)亦不低于萬古霉素組(87.1%和86.4%)。HAP臨床試驗(yàn)中，替拉萬星組HAP臨床治愈率(82.7%)不低于萬古霉素組(80.9%)，而對于由金葡菌引起的HAP，替拉萬星組臨床治愈率(84%)高于萬古霉素組(74%)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。至今尚無公開發(fā)表的替拉萬星治療其他感染的臨床資料。

六、不良事件

上述復(fù)雜性皮膚軟組織感染臨床試驗(yàn)中，替拉萬星組出現(xiàn)味覺減退、惡心、嘔吐、泡沫尿與便秘等的比率大于萬古霉素組，而出現(xiàn)皮膚瘙癢和輸液反應(yīng)的比率低于萬古霉素組;替拉萬星組發(fā)生腎功能損害的比率高于萬古霉素組，主要發(fā)生在血肌酐基礎(chǔ)水平升高者或同時(shí)服用其他腎毒性藥物者，一般停藥14 d內(nèi)血肌酐能降至用藥前水平，所以使用替拉萬星時(shí)須密切監(jiān)測腎功能并及時(shí)調(diào)整劑量。該藥的孕婦用藥危險(xiǎn)性分級為C級。

Saravolatz LD，Stein GE，Johnson LB.Telavancin:a novel lipoglycopeptide.Clin Infect Dis，2009，49(12):1908-1914.