任廣蘭

防治血栓性疾病中的抗血小板藥和抗凝血藥

任廣蘭

目前，針對(duì)血栓性疾病的防治已有抗血小板藥、抗凝血藥和溶血栓藥。動(dòng)脈血栓形成中血小板具有重要作用，應(yīng)用抗血小板藥如阿司匹林、波力維等可減少動(dòng)脈血栓的發(fā)生;而靜脈血栓形成主要為血液瘀滯和高凝，應(yīng)使用抗凝血藥如華法林、肝素［1］。

1 抗血小板藥

血小板黏附性和聚集性增強(qiáng)不僅使血液粘度增高，而且也可使血液凝固性增高，是冠心病、糖尿病以及缺血性腦病患者血液流變性障礙的重要成因?？寡“逅幘哂幸种蒲“宓酿じ健⒕奂歪尫殴δ?，從而防止血栓形成、延長(zhǎng)已活化的血小板生存期。常用的抗血小板聚集藥物如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫(潘生丁)、拉米非班等。

1.1 阿司匹林(aspirin)的作用機(jī)制 阿司匹林(乙酰水楊酸，ASA)是目前世界上應(yīng)用最多的抗血小板聚集藥，其可抑制血小板聚集的第二階段。阿司匹林作用的主要環(huán)節(jié)是通過(guò)與血小板的環(huán)氧化酶活性位點(diǎn)絲氨酸產(chǎn)生共價(jià)鍵性乙?；乖撁甘艿揭种?，從而阻斷花生四烯酸通過(guò)環(huán)氧化酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎丨h(huán)內(nèi)過(guò)氧化物，進(jìn)而減少血栓素A2的形成［2］。

1.2 雙嘧達(dá)莫(dipyridamol)的作用機(jī)制 雙嘧達(dá)莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP降解減少，使cAMP水平升高;它還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對(duì)腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達(dá)莫還可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。雙嘧達(dá)莫進(jìn)行腦卒中預(yù)防，可降低腦卒中發(fā)作和病死率，與阿司匹林合用，可增強(qiáng)其療效。

1.3 依替巴肽(eptifibatide)的作用機(jī)制 依替巴肽通過(guò)與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn)，使血小板GPⅡb/Ⅲa受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制了血小板聚集。由于依替巴肽阻滯了血小板聚集的最后共同途徑，具有抗血小板作用強(qiáng)、起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。臨床研究表明，該藥對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死、冠脈介入治療前等患者有改善預(yù)后的有利作用。

1.4 拉米非班(lamifiban) 拉米非班是一個(gè)新的血小板聚集抑制劑。它通過(guò)抑制凝血因子I和血小板相結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集作用，具有作用顯著、起效快、不良反應(yīng)小等作用。一些大型臨床研究證實(shí)，拉米非班在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用。

1.5 氯吡格雷(clopidogrel) 化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于噻氯匹定，僅在側(cè)鏈上多一個(gè)羧甲基，通過(guò)阻斷二磷酸腺苷(ADP)受體而抑制血小板活性。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受體(P-YAC)結(jié)合(減少ADP結(jié)合位點(diǎn)但不影響受體的親和力)，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進(jìn)cAMP依賴的、PGE1刺激的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體活化進(jìn)而抑制血小板聚集。

1.6 達(dá)美格雷(dazmegrel)的作用機(jī)制 該藥是TXA2合成酶抑制藥，能選擇性地抑制血小板TXA2合成酶，減少TXA2的生成，并且，由于底物PGG2和PGH2相對(duì)增多，也促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2，在理論上這是一類比較理想的抗血小板藥。臨床研究表明，該藥僅能改善穩(wěn)定型心絞痛的癥狀，而對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無(wú)效，這可能與TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累積有關(guān)，因?yàn)镻GH2也能與TXA2/PGH2受體結(jié)合激活血小板。

近年來(lái)隨著血小板生理、生化功能的逐步闡明，許多新型的血小板聚集抑制劑將會(huì)不斷出現(xiàn)，抗血小板藥的研究開(kāi)發(fā)具有廣闊的前景。

2 抗凝血藥

臨床常用的有肝素、低分子肝素鈣(速碧林)、口服抗凝藥(華法林)。利用這些抗凝藥物防治微循環(huán)障防治凝血因子的消耗，及時(shí)中止凝血過(guò)程的發(fā)動(dòng)，阻止阻塞微循環(huán)血流的微血栓繼續(xù)形成。

2.1 肝素抗凝作用分子機(jī)制 肝素的抗凝活性在于其能特異地與血漿中的抗凝血酶結(jié)合并使之激活，肝素與抗凝血酶復(fù)合物抑制凝血系統(tǒng)中除Ⅶ因子外的所有絲氨酸蛋白酶，包括凝血酶。肝素通過(guò)其肽鏈上的五聚糖與抗凝血酶結(jié)合，使后者構(gòu)象發(fā)生改變，從而加快對(duì)Xa因子的抑制。

目前，上市的低相對(duì)分子質(zhì)量肝素主要有依諾肝素、那屈肝素鈣及達(dá)肝素鈉等，低相對(duì)分子質(zhì)量肝素良好的抗血栓作用、高生物利用度、較少出血傾向等藥理特性，使其在缺血性卒中及其并發(fā)癥的防治方面得到廣泛應(yīng)用。低分子肝素鈣(速碧林)和低分子肝素鈉與肝素比較，安全性增加，臨床上有逐步替代肝素的趨勢(shì)。

2.2 華法林抗凝機(jī)制 華法林可抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝血因子蛋白C和蛋白S的前體蛋白的修飾，從而阻斷了凝血的過(guò)程。大規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):華法林能使血栓性卒中發(fā)生率減少68%，明顯優(yōu)于阿司匹林。

近年來(lái)，華法林對(duì)房顫患者血栓前狀態(tài)及血栓形成的影響日益受到重視，并取得了一定的研究成果。

［1］李家增.血栓形成機(jī)制.臨床內(nèi)科雜志，2004，21(12):793-795.

［2］郭詠梅，劉秀娥，李光來(lái).阿司匹林對(duì)血小板聚集研究.臨床醫(yī)藥實(shí)踐雜志，2003，12(1):13-15.

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