孫立娟

中藥注射劑是現代中醫(yī)藥創(chuàng)新取得的成果，已成為臨床疾病特別是急性危重癥病例治療的獨特手段。近年來，有關其不良反應的報道也逐年增多，資料表明:中藥引起的不良反應中過敏反應高居首位。鑒于中藥注射劑的安全性引起了越來越廣泛的重視，國家食品藥品監(jiān)管局已在全國范圍內組織開展了中藥注射劑的安全性再評價工作。下面對中藥注射劑引起過敏反應的原因作一分析，并對相關的過敏反應檢測技術作一介紹。

1 中藥注射劑引起過敏反應的類型

Ⅰ型過敏反應是中藥注射劑在臨床上最常引起的一類過敏反應，其發(fā)病急，可迅速出現皮膚潮紅、瘙癢、腹痛甚至過敏性休克等嚴重癥狀。一般認為中藥注射劑作為全抗原或者半抗原進入特應性個體，產生特異性IgE抗體，附著于肥大細胞和嗜堿粒細胞表面，使機體致敏。當相同抗原再次進入機體，與IgE結合，沉積在相應的器官或使細胞脫顆粒，釋放組胺、前列腺素、白三烯等炎性介質，引起一系列過敏癥狀。多見于魚腥草注射液、穿心蓮注射液、雙黃連制劑等中藥注射劑。

Ⅱ型過敏反應:中藥分子進入機體后，附著于細胞膜上，刺激免疫系統(tǒng)產生相應抗體。在細胞膜上發(fā)生抗原抗體反應導致細胞破壞。藥物性溶血性貧血、血小板減少等是該型變態(tài)反應常見的結果。

Ⅲ型過敏反應:中藥分子進入機體，刺激免疫系統(tǒng)產生相應抗體，當抗原抗體兩者呈一定比例時，則在體液中形成不易被吞噬的中等大小的復合物，在適當的條件下，即可沉積于組織的血管基底膜上，導致相應組織的損傷，常見于免疫復合物型腎炎和肺炎等。

Ⅳ型過敏反應:中藥直接作用于淋巴細胞，使之致敏。當同一藥物抗原再次接觸已致敏的淋巴細胞，可激發(fā)致敏淋巴細胞釋放介質而導致組織損傷。這類反應沒有抗體參與，發(fā)生較慢，一般在接觸后24 h或更長時間才出現臨床表現。藥疹、接觸性皮炎等屬此類過敏反應。

2 中藥注射劑引起過敏反應的原因

2.1 中藥提取工藝不夠完善 由于中藥成分復雜，提取工藝還不夠完善，對非藥用成分不能完全去除，導致混有部分雜質及植物蛋白。引起過敏反應可能是有效成分本身，也可能是混入制劑中的蛋白質或生物大分子物質。

2.2 中藥劑型的多樣化 中藥注射劑比口服劑型更易直接進入血液循環(huán)，改變給藥途徑后，藥物的體內代謝過程也隨之改變，半抗原類物質可與體內的蛋白質結合，導致過敏反應增多。

2.3 中藥質量標準門檻過低 部分中藥注射劑特別是早期收載于衛(wèi)生部部頒藥品標準的注射劑，其質量標準門檻過低，基本沒有過敏反應檢查等項目，有的甚至連熱原、異常毒性都未作要求，大大增加了高危中藥注射劑發(fā)生過敏反應的隱患。

2.4 臨床配伍及個體差異 臨床上藥物配伍注射發(fā)生過敏反應較多?？赡苁亲⑸鋭┍旧砦⒘］^多或藥物未完全溶解;中藥注射劑的一些成分如色素、鞣質、蛋白質等，以膠體形式存在于藥液中，配伍后發(fā)生氧化、聚合反應或由于溶劑的極性、pH值改變，而使生物堿、皂苷等析出，產生大量不溶性微粒。

2.5 其他原因 此外，配藥或輸液過程中的污染、輸液的滴速和時間也都與過敏反應有直接關系;特殊人群如小兒、老人、孕婦、哺乳期婦女對藥物的敏感性高于一般的成人，隨意加大注射劑量可增加上述人群出現過敏反應的可能性。

3 中藥注射劑引起過敏反應的檢測技術

3.1 直接檢測過敏物質 若能確定藥品中能引起過敏反應的物質，則可通過凝膠色譜法、ELISA法等分析技術進行相應的檢測，在中藥質量標準中可通過應用HPLC法檢測綠原酸、黃芩苷等雜質的含量以控制過敏物質的量。

3.2 主動皮膚過敏試驗 是目前對皮膚接觸性藥物過敏進行評價行之有效的方法，而對于中藥注射劑，要求進行主動全身過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。實驗一般采用家兔等作為受試動物，通過觀察藥物接觸完整皮膚或破損皮膚一段時間后，受試藥物組與陰性及陽性對照組動物的皮膚過敏情況進行評分和比較，以此反映過敏反應的嚴重程度。

3.3 被動皮膚過敏試驗 一般采用大鼠(或豚鼠或小鼠)作為試驗對象，先以卵蛋白混懸液或受試中藥作為抗原制備抗血清，注射于動物皮內，經過一段時間致敏后，各組動物靜脈注入含1%伊文思蘭的上述溶液進行攻擊，處死動物后，取出致敏各點皮膚，直接測定致藍斑直徑;或剪碎浸泡后在一定波長處測吸光度，作為反應強度的指標，與不注射抗血清的空白組進行比較。已有學者證實該方法比較適合于評價藥物半抗原-血漿蛋白復合物引起的過敏反應。

3.4 主動過敏反應檢查法

3.5 回腸條或氣管條收縮試驗

3.6 腘窩淋巴結試驗

3.7 細胞因子和蛋白檢測法

3.8 體外肥大細胞釋放組胺試驗

4 結語

中藥注射劑的安全性特別是過敏反應問題引起了越來越廣泛的重視，相信隨著對中藥致過敏反應機理的進一步研究，必將會對中藥致過敏反應的原因有更深入的認識。同時，中藥質量標準的進一步提高以及新的過敏反應檢查技術的開展和應用，也將促使更多的中藥致過敏反應得到早期發(fā)現和控制。

另一方面，由于動物實驗方法存在著動物使用量較大、檢驗周期偏長、觀察指標不夠客觀等缺陷，因此，建立一種早期、快速、準確的中藥過敏反應檢測方法勢在必行，這也符合新版中國藥典關于進一步加強中藥過敏反應快速檢查方法的研究方向。