楊文廣

阿司匹林是心腦血管疾病預(yù)防及治療的基石，可減少高危患者心肌梗死、心源性猝死及腦卒中。阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)是指阿司匹林不能預(yù)防血栓形成事件的發(fā)生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一種現(xiàn)象[1]。目前，用來評(píng)價(jià)阿司匹林及其他抗血小板藥物的實(shí)驗(yàn)技術(shù)雖然較多，但尚未形成規(guī)范，達(dá)成共識(shí)的檢測(cè)方法和技術(shù)更少。據(jù)統(tǒng)計(jì)，5%～60%的患者會(huì)產(chǎn)生阿司匹林抵抗，從而導(dǎo)致重大血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性相應(yīng)增高[1]。阿司匹林抵抗可能在開始服用阿司匹林時(shí)即出現(xiàn)，也可能在服用一段時(shí)間(有效)后才出現(xiàn)。有試驗(yàn)表明固定劑量的阿司匹林隨著時(shí)間的推移在有些個(gè)體可以出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象。雖然不同個(gè)體所需抑制血小板的阿司匹林的劑量不同，但即使達(dá)到1300 mg/ml，仍有阿司匹林抵抗存在。

1 阿司匹林“抵抗”的可能機(jī)制

1.1 與劑量關(guān)系 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個(gè)體差異，現(xiàn)在尚無充分證據(jù)說明阿司匹林抗血栓效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。在對(duì)心梗、中風(fēng)等疾病的二級(jí)預(yù)防中，長(zhǎng)期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160 mg/d，對(duì)于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由于個(gè)體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個(gè)最佳劑量。對(duì)于那些對(duì)阿司匹林敏感的群體，只需小劑量(50～75 mg/d)就可以達(dá)到防治目的，對(duì)不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。另有研究發(fā)現(xiàn)，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導(dǎo)致個(gè)體之間有效劑量不一致的原因之一。

此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。

1.2 藥物間的相互作用 在心血管事件的二級(jí)預(yù)防中，除服用阿司匹林外，常需同時(shí)服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對(duì)于諸如非甾體類藥物布洛芬是否會(huì)對(duì)阿司匹林抑制血小板活性構(gòu)成拮抗作用，研究發(fā)現(xiàn)布洛芬可以競(jìng)爭(zhēng)性地阻滯COX-1，從而導(dǎo)致AR的發(fā)生[2]。

1.3 環(huán)氧合酶-2(COX-2)的作用 存在于單核、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板中的COX-2對(duì)阿司匹林不敏感，可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的來源之一;其次，巨噬細(xì)胞等有核細(xì)胞可再生COX-2，故某些個(gè)體需服用大劑量阿司匹林才能達(dá)到理想的抗血小板效果;此外，對(duì)于血小板COX-2高水平表達(dá)的患者，阿司匹林的抗血小板聚集作用可能受影響。

1.4 高血脂癥 高血脂癥患者對(duì)阿司匹林的反應(yīng)性較差，近來有研究表明，AR的發(fā)生率與低密度脂蛋白(LDL)濃度間有一定關(guān)系，高脂血癥患者的血小板可能有高促凝作用[3]。

1.5 血小板對(duì)膠原或其他激動(dòng)劑呈高反應(yīng)性 膠原是血小板的強(qiáng)激動(dòng)劑，某些個(gè)體的血小板會(huì)對(duì)膠原或其他激動(dòng)劑產(chǎn)生高反應(yīng)性，抵消或超過阿司匹林的抑制血小板效應(yīng)。

1.6 吸煙吸煙患者中，AR的發(fā)生率明顯增高。

2 阿司匹林的防治策略

2.1 明確適應(yīng)證 阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已經(jīng)非常明確。然而對(duì)于部分非動(dòng)脈粥樣硬化性血栓因素引起心血管事件，如由于瓣膜贅生物等引起的栓塞，并非阿司匹林的適應(yīng)證。

2.2 規(guī)范阿司匹林的應(yīng)用 ATC報(bào)告及ACCP指南均強(qiáng)調(diào)小劑量阿司匹林(每日75～150 mg)在冠心病、缺血性腦卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用。而在諸如心肌梗死的急性期，還需負(fù)荷劑量(150～300 mg)的阿司匹林以便產(chǎn)生快速而完全的抗血小板作用。過低劑量抗栓效果不確定，而且會(huì)增加耐藥的發(fā)生機(jī)會(huì)。最近香港的研究證實(shí)，冠心病患者的阿司匹林“抵抗”與應(yīng)用阿司匹林的劑量過低密切相關(guān)。由于前述原因，在我們目前的臨床實(shí)踐中，尤其需要規(guī)范阿司匹林的應(yīng)用，在充足的劑量下充分發(fā)揮抗栓作用。

2.3 提高長(zhǎng)期治療的依從性 擔(dān)心不良反應(yīng)而中斷阿司匹林的治療，是造成患者依從性差的主要原因。腸溶阿司匹林有助于減少消化道不良反應(yīng)，提高治療依從性。其中，拜阿司匹靈具有百余年歷史，先進(jìn)的制作工藝保證了精確腸溶，極大程度地減少了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。有臨床研究顯示，因其他阿司匹林不能耐受轉(zhuǎn)而接受拜阿司匹靈治療的患者，2年后的順應(yīng)性達(dá)到84.3%。

2.4 盡量避免阿司匹林和其他非類固醇類抗炎藥物合用 在我國(guó)，相當(dāng)一部分患者存在非類固醇類抗炎藥物濫用情況，應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)生和患者的重視。

2.5 聯(lián)用其他抗血小板藥物如氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等，可能會(huì)增加抗栓效果。

2.6 對(duì)阿司匹林抵抗患者加用復(fù)方丹參滴丸，可以增強(qiáng)其敏感性，改善阿司匹林抵抗?fàn)顟B(tài)。得益于復(fù)方丹參滴丸與西藥不同的起效機(jī)制。血小板的聚集有多種途徑，阿司匹林主要通過花生四烯酸的途徑抑制血小板聚集。而復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，具有活血化淤、通痹止痛之功效。丹參味苦性寒，專入血分;三七味苦甘而溫，具有良好的止血、止痛作用，有止血不留淤的特點(diǎn);冰片辛香，性寒涼，善于開竅醒神、清熱止痛。各成分相互作用，強(qiáng)化了活血化淤的作用，再加上其調(diào)脂和抗氧化的功效，可以降低血黏度，降低紅細(xì)胞膜滲透脆性，從多途徑抑制血小板聚集，達(dá)到防治心腦血管疾病的作用。

[1]Sztriha LK，Sas K，Vecsei L.Aspirin resistance in stroke:2004.J Neurol Sci，2005，(229-230):163-169.

[2]Catella-Lawson F，Reilly MP，Kapoor SC，et al.Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin.N Engl J Med，2001，345(25):1809-1817.

[3]郭素箴，王彥歐，蔡林，等.冠心病患者阿司匹林抵抗的影響因素.天津醫(yī)藥，2004，32(11):663-664.