劉易林 許浩 羅運(yùn)山

霧化吸入妥布霉素聯(lián)合靜脈使用抗生素治療多重耐藥菌肺炎的研究

劉易林 許浩 羅運(yùn)山

目的 研究霧化吸入妥布霉素聯(lián)合靜脈使用抗生素治療多重耐藥菌肺炎的作用與副作用。方法 10例多重耐藥革蘭式陰性桿菌所致肺炎病例進(jìn)行研究。醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用臨床肺部感染評分法。結(jié)果 10例患者的痰培養(yǎng)均為陽性，細(xì)菌有鮑曼不動桿菌3例，銅綠假單胞菌3例，肺炎克雷白2例，陰溝腸桿菌2例，均為多重耐藥菌。有8例臨床治愈，2例好轉(zhuǎn)，臨床有效率100%。臨床肺部感染評分5～13分，平均8.5分，經(jīng)治療后臨床肺部感染評分改善，由治療前的平均8.5分變?yōu)?.5分。療程7～15 d，平均12.3 d。對照組5例，痰培養(yǎng)均為陽性，細(xì)菌有鮑曼不動桿菌2例，銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷白1例，臨床肺部感染評分8～10分，平均8.4分，經(jīng)治療后變?yōu)?.5分，療程9～15 d，平均13.5 d。未見明顯副作用。結(jié)論 霧化吸入妥布霉素治療多重耐藥的G-桿菌肺炎作用明顯，臨床安全，無明顯副作用。

妥布霉素;霧化吸入;肺炎;多重耐藥菌

多重耐藥菌肺炎治療困難，患者死亡率高，是ICU醫(yī)生面臨的最棘手的問題之一。本研究擬探討霧化吸入妥布霉素聯(lián)合靜脈使用抗生素治療多重耐藥菌肺炎的作用與副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇10例多重耐藥的革蘭式陰性桿菌所致肺炎病例進(jìn)行研究。醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用臨床肺部感染評分法(CPIS)。無論是否接受機(jī)械通氣，患者CPIS＞6分即可診斷為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。患者年齡52～83歲，CPIS評分5～13分，采用靜脈給予抗生素，加上霧化吸入妥布霉素，妥布霉素300 mg，2次/d，通過小容量霧化器連接呼吸機(jī)的呼吸回路的吸氣端，距氣管插管不超過15 cm，開啟氧氣氣流連接呼吸機(jī)的吸氣回路支，氣流量10 L/min進(jìn)行霧化。療程10～14 d。抗生素的起始經(jīng)驗(yàn)治療遵照2005年美國胸科協(xié)會(ATS)/美國感染病協(xié)會(IDSA)制定的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的防治指南。觀察患者的體溫、精神狀況、食欲、痰液量、痰液性狀顏色、肺部啰音、血白細(xì)胞、胸片、CT片、痰液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)等綜合判斷肺炎的轉(zhuǎn)歸，同時(shí)觀察有支氣管的痙攣、根據(jù)藥敏試驗(yàn)觀察細(xì)菌有無耐妥布霉素的發(fā)生、有無腎毒性、有無聽神經(jīng)的損害。對照組5例，年齡51～73歲，僅采用全身使用抗生素。從而比較兩組患者的肺炎治療效果及毒副作用發(fā)生情況。

1.2 細(xì)菌分離鑒定 將痰標(biāo)本接種到血培養(yǎng)基和巧克力培養(yǎng)基中，置放于35℃CO2培養(yǎng)箱中孵育24 h，按照《臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第三版的要求分離致病菌，用Simen Microscan Walk-Away 40微生物自動分析儀進(jìn)行鑒定及藥敏MIC測定。判斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果解釋參照美國NCCLS(2010)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

通過觀察患者的體溫、精神狀況、食欲、痰液量、痰液性狀顏色、肺部啰音、血白細(xì)胞、胸片、CT片、痰液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)等計(jì)算患者的肺部感染評分，綜合判斷肺炎的轉(zhuǎn)歸。實(shí)驗(yàn)組10例患者中痰培養(yǎng)均為陽性，細(xì)菌有鮑曼不動桿菌3例，銅綠假單胞菌3例，肺炎克雷白2例，陰溝腸桿菌2例，均為多重耐藥菌。有8例臨床治愈，2例好轉(zhuǎn)，臨床有效率100%。細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰9例，其中1例患者培養(yǎng)仍為鮑曼不動桿菌。療程7～15 d，平均12.3 d。并發(fā)癥方面:未見支氣管痙攣，體外培養(yǎng)2例耐藥，但繼續(xù)用藥仍然有效，未見腎毒性，也無聽神經(jīng)的損害。無支氣管的痙攣、無細(xì)菌耐妥布霉素的情況發(fā)生。臨床肺部感染評分5～13分，平均8.5分，由治療前的平均8.5分變?yōu)?.5分。對照組5例，痰培養(yǎng)均為陽性，細(xì)菌有鮑曼不動桿菌2例，銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷白1例，2例痊愈，2例有效，臨床肺部感染評分8～10分，平均8.4分，經(jīng)治療后為6.5分，療程 9～15 d，平均13.5 d。

3 討論

醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(Hospital acquired pneumonia，HAP)和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(Ventilator associated pneumonia VAP)是重癥醫(yī)學(xué)病房(intensive care unit ICU)內(nèi)患者死亡的主要原因之一。致病菌多為革蘭式陰性桿菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希式、肺炎克雷白桿菌。這些細(xì)菌耐藥發(fā)生率高，據(jù)中國醫(yī)院感染調(diào)查耐藥率在20% ～40%，甚至有全耐藥情況發(fā)生，嚴(yán)重威脅人類的健康［1］。目前對于多重耐藥菌肺炎的治療策略是根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)選擇敏感抗生素及聯(lián)合治療，比較有代表性的是使用頭孢三代/酶抑制劑聯(lián)合氨基糖甙類或聯(lián)合喹諾酮類藥靜脈全身使用，但是全身使用抗生素在肺組織中的濃度不高，難以殺滅病原菌。相反低濃度的藥物容易篩選出耐藥菌［2～5］。而且ICU患者病情重，患者多伴有肝腎功能障礙，不能耐受聯(lián)合用藥，否則可能導(dǎo)致肝腎功能的進(jìn)一步損害。

妥布霉素是一種氨基糖甙類抗生素，對ICU內(nèi)常見的革蘭式陰性桿菌肺炎致病菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希式、肺炎克雷白桿菌均有較好的效果。但全身使用毒副作用大，患者往往不能耐受。在美國妥布霉素已被FDA批準(zhǔn)用于慢性肺囊性纖維化的霧化吸入治療。有報(bào)道妥布霉素經(jīng)口霧化最早用于治療肺慢性囊性纖維化和支氣管擴(kuò)張癥?；颊叻喂δ苊黠@改善，住院時(shí)間減少，痰液中銅綠假單胞菌的密度明顯減少，而未發(fā)現(xiàn)明顯的腎毒性和耳毒性，也未發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌耐妥布霉素現(xiàn)象。霧化吸入抗生素治療肺部感染性疾病在過去一段時(shí)間已經(jīng)受到重視，但在進(jìn)行機(jī)械通氣的患者中目前尚沒有霧化吸入妥布霉素的研究［6］。

本研究收集了10例多重耐藥的革蘭式陰性桿菌所致肺炎病例進(jìn)行研究，患者均并發(fā)呼吸衰竭需要進(jìn)行機(jī)械通氣。通過觀察患者的體溫、精神狀況、食欲、痰液量、痰液性狀顏色、肺部啰音、血白細(xì)胞、胸片、CT片、痰液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)等計(jì)算患者的肺部感染評分，綜合判斷肺炎的轉(zhuǎn)歸，同時(shí)觀察有無支氣管的痙攣、細(xì)菌有無耐妥布霉素，有無支氣管痙攣，有無腎毒性，有無聽神經(jīng)的損害。臨床肺部感染評分5～13分，平均8.5分，治療后平均4.5分，療程7～15 d，平均12.3 d。對照組5例，僅采用全身使用抗生素，臨床肺部感染評分8～10分，平均8.4分，治療后為6.5分，療程9～15 d，平均13.5 d。實(shí)驗(yàn)組10例患者有8例患者治愈，2例好轉(zhuǎn)，有效率100%。對照組2例痊愈，2例有效。這可能是因?yàn)橥ㄟ^霧化吸入可將高濃度的妥布霉素直接輸送到感染的肺組織或致病菌定值的氣道，而避免全身的毒副作用。霧化器產(chǎn)生的氣溶膠直徑通常在0.8～10微米，超過5微米，藥液將沉積在管路和鼻咽部，以2.0～5微米最合適。根據(jù)測定小容量噴射霧化器由于“無效腔容量”的存在，每次霧化應(yīng)將藥液總?cè)萘吭黾拥?～6 ml。本研究采用總量為5 ml，通過小容量霧化器驅(qū)動氣流10～12 L/min，可以產(chǎn)生最佳霧粒和氣霧量。采用小容量噴射霧化器連接呼吸回路的吸氣端，距離氣管插管口不超過15 cm，連接氧氣氣流至呼吸機(jī)吸氣回路，經(jīng)氣管插管霧化可以進(jìn)一步減少藥液沉積在口鼻咽部。由于ICU內(nèi)患者多有肝腎損害所以氨基糖甙類抗生素使用較少，被篩選成為耐藥菌的機(jī)會也小，更重要的是霧化吸入妥布霉素可以達(dá)到很高的PK/PD。

實(shí)驗(yàn)組未見支氣管痙攣，未見腎毒性，也無聽神經(jīng)的損害。支氣管痙攣的發(fā)生主要與抗生素中的防護(hù)劑有關(guān)，靜脈注射用妥布霉素不含防護(hù)劑，所以未發(fā)生支氣管痙攣。由于采用呼吸通氣中霧化密閉給藥，藥液不會散落到患者的口鼻顏面部也不會造成上述部位的水腫。由于肺組織中有遠(yuǎn)高于MIC的抗生素濃度，不會造成篩選耐藥的出現(xiàn)。由于采用一次性小容量噴射性霧化器可以防止器械的污染問題。

由于靜脈使用妥布霉素有較大的腎毒性，加上ICU患者并發(fā)肝腎功能障礙的比例較高，所以在ICU病房罕見使用妥布霉素靜脈注射。因此革蘭式陰性桿菌可能對妥布霉素具有較高的敏感率。本研究中有2例患者痰細(xì)菌藥敏試驗(yàn)為體外耐藥，但繼續(xù)霧化給藥臨床表現(xiàn)仍然有效，這可能是由于霧化給藥時(shí)妥布霉素在肺組織中的濃度遠(yuǎn)高于MIC，高濃度的妥布霉素仍然可以殺滅體外試驗(yàn)所顯示的耐藥菌。

通過以上研究，發(fā)現(xiàn)霧化吸入妥布霉素聯(lián)合靜脈使用抗生素對多重耐藥的革蘭式陰性桿菌肺炎具有較好的療效?；颊吲R床治愈率高，臨床肺部感染評分明顯改善，而且療程短，無明顯毒副作用，優(yōu)于單獨(dú)靜脈使用抗生素組，但由于本研究的樣本量較小，仍需要進(jìn)一步觀察。

［1］肖永紅，王進(jìn).2006-2007年Mohanarin ICU病原菌耐藥性監(jiān)測.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008，18(9):1223-1227.

［2］侯大鵬，楊鳳霞，韓承河.經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用-內(nèi)酰胺類抗菌藥對醫(yī)院內(nèi)感染病原菌影響.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008，18(1):86-94.

［3］凌如芳.呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(5):703-704.

［4］張慶玲，劉明華，王仙園，等.呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的預(yù)防和治療.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2004，14(8):958-960.

［5］Porzecanski I，Bowton DL.Diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia.Chest，2006，130:597-604.

［6］俞森洋.呼吸危重病學(xué).中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008，6月第一版，359-372.

512025 廣東省韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科