劉國新，蘇楠，柴靜媛

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院于洪區(qū)協(xié)作醫(yī)院血液科，沈陽 110141；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，沈陽 110001）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性克隆性疾病，多發(fā)生于老年人，發(fā)病率有逐年增高的趨勢。近10年來，沙利度胺（Thal，T）用于MM靶向治療，配合化療，取得明顯療效。本文報道我院確診的初診30例MM患者，以MPT方案治療6個療程或以上的療效情況。

1 資料與方法

1.1 病例資料

自2002年1月至2009年12月初診30例MM患者，接受MPT方案治療，診斷均符合張之南主編《血液病診斷及療效標準》第3版的診斷標準［1］。其中男18例，女12例，最小年齡45歲，最大年齡75歲，有25例年齡＞50歲。既往有糖尿病史5例，高血壓病史7例，就診前病程1~7年。按M蛋白分型：IgG型20例，IgA型7例輕鏈型3例（κ2例，λ1例），按Durie-Salman（DS）臨床分期：Ⅰ期3例，ⅡA期9例，ⅢA期18例。檢查資料：Hb 60~80 g/L 18例，90~99 g/L 9例，100~110 g/L 3例，血沉：均＞80 mmH2O，最高達 200，血鈣：5例＜正常（1.8~2.0 mmol/L），2例＞正常（分別為2.8和3.0 mmol/L），23例正常，血清 β2-M G：10例＜3.5 mg/L，12例＞5.5 mg/L，8例正常，肝、腎功能均正常，血清白蛋白：25例＜35 g/L，5例正常，血清球蛋白：30例＞35 g/L，血清M蛋白：IgG 45~87 g/L，15 例＞70 g/L，2 例＜50 g/L，IgA 21~83 g/L，3 例＞50 g/L，1例＜30 g/L，血輕鏈（mg/dl）：2例＞正常（κ），1例＞正常（λ），尿輕鏈（mg/dl）2例＞正常（κ），1例＞正常（λ），血清免疫固定電泳：IgG單克隆免疫球蛋白20例，IgA 7例，輕鏈3例（κ2例，λ1例）：骨髓細胞學(xué)：原漿+幼漿細胞35%~70%；骨骼ECT：0處溶骨3例，5~20處溶骨9例，＞20 處溶骨 18 例，磁共振（MRI）：腰 2（L2）壓縮性骨折 3 例，胸12（T12）壓縮性骨折 1 例；腹部彩超，肝、膽、脾、胰、腎未見異常，腹腔無腫大淋巴結(jié)。

1.2 治療方案

馬法蘭（M）6 mg/d，分 3次服，第 1~7天，潑尼松（P）60 mg/d，早飯后 1 次服，第 1~7 天，沙利度胺（T）50 mg/d，晚睡前服，持續(xù)服，組成MPT方案，1個月為1個療程，連用6個療程；其中有5例首診行動受限，嚴重骨痛，給予馬法蘭8 mg/d，服 7 d，潑尼松 80 mg/d，服 7 d，減半量 40 mg/d，服 7 d，沙利度胺同前，連用2個療程，第3個療程改為常規(guī)用量。1例（IgA型）首療服固令3個月，1例輕鏈型（λ）靜滴艾本，每月1次4 mg，共用2年。

1.3 復(fù)查指標

每月查血常規(guī)2次，第1次服藥后7 d，在患者住處附近醫(yī)院檢查，如血常規(guī)有明顯異常，電話咨詢經(jīng)治醫(yī)生，指導(dǎo)治療，第2次于服藥后第4周來院復(fù)查，同時查肝、腎功能，免疫球蛋白定量，血、尿輕鏈定量，β2-MG，每3個月復(fù)查腹部超聲波，骨髓細胞學(xué)；6個療程結(jié)束后復(fù)查血清、尿蛋白免疫固定電泳，骨髓細胞學(xué)，骨骼ECT。

1.4 療效評價

根據(jù)國際骨髓瘤工作組（LMWG）2006年制定的療效標準：CR（完全緩解）：血、尿免疫固定電泳陰性，沒有任何軟組織漿細胞瘤的表現(xiàn)和骨髓內(nèi)漿細胞≤5%；VGPR（非常好的部分緩解）：血、尿蛋白電泳陰性，但免疫固定電泳陽性或者血清M蛋白量下降≥90%及尿M蛋白水平＜0.1 g/24 h；PR（部分緩解）：血清M蛋白下降≥50%，以及24 h尿M蛋白下降≥90%或者＜0.2 g/24 h，如果血、尿M蛋白不可測定時（血M蛋白＜10 g/L；24 h尿M蛋白＜0.2 g），要求血清單克隆游離輕鏈與非單克隆游離輕鏈之間的差值縮小≥50%；如果血、尿M蛋白和血清游離輕鏈（單克隆游離輕鏈＜10 mg/L）都不可測定時，而骨髓漿細胞比例≥30%，則要求骨髓瘤內(nèi)漿細胞數(shù)目減少≥50%；SD（疾病穩(wěn)定）：不符合CR、VGPR、PR和PD標準者；PD（疾病進展）和CR后復(fù)發(fā)。本文病例療效觀察期間無疾病進展和CR后復(fù)發(fā)，所以此兩項標準內(nèi)容均略。

2 結(jié)果

2.1 治療反應(yīng)

30例患者中有5例完成3個療程（IgG4例，IgA 1例），達到PR，其中3例（IgG）自行停止治療后失訪，2例（IgG 1例，IgA 1例）加用其他藥物變更方案，不計入統(tǒng)計，其余25例均完成6個療程。MPT第1療程后，食欲增加，體力好轉(zhuǎn)，3個療程后，18例患者達到PR（IgG 15例，IgA 2例，輕鏈1例），骨痛、乏力明顯減輕，血清M蛋白量下降＞50%，24 h尿M蛋白下降＞90%；12例達到SD（IgG 5例，IgA 5例，輕鏈2例）；6個療程后，6例達到 CR（IgG 4例，IgA 2例）；血、尿免疫固定電泳陰性，骨髓內(nèi)漿細胞≤5%；12例達到VGPR（IgG 8例，IgA 2例，輕鏈2例），血、尿蛋白電泳陰性，但免疫固定電泳陽性，血清M蛋白量下降＞90%，尿M蛋白水平＜0.1 g/24 h；5例達到PR（IgG 4例，輕鏈1例）血清M蛋白量下降＞50%，24 h尿 M蛋白＜0.2 g；2例達到 SD（IgA）；無發(fā)生PD者，所有病例均順利完成MPT 6個療程的治療，按療效評價取得了初診治療的滿意效果。6個療程后，尚有8例患者間斷用藥，已用9~12個療程，至今生活自理，有的能做輕度的體力勞動，病程已達4~5年，有2例治療6個療程后，自行換中藥治療，1年后疾病復(fù)發(fā)死亡，有4例6個療程后，停止治療，1年后死亡，大部分患者6個療程后，反復(fù)間斷用藥，維持生活自理達2~3年以上，病情加重后住院繼續(xù)治療。

有3例（IgG 2例，IgA 1例）治療中貧血加重，Hb 40 g/L，以促紅素（EPO）治療，每次3 000 U，每周2次，肌肉注射2個月，貧血明顯好轉(zhuǎn)，Hb達到100 g/L；1例（IgG）第1療程后，右小腿骨折，手術(shù)復(fù)位，夾板固定3個月，能拄拐走路，病程已2年，已完成MPT方案9個療程，仍間斷用藥，狀態(tài)良好，已達到VGPR；有8例于6個療程后復(fù)查ECT，骨骼破壞未見增加，但溶解改變也未見明顯吸收，治療前合并高血壓，糖尿病者，治療后未見加重。

2.2 不良反應(yīng)

MPT方案無明顯不良反應(yīng)，可以在家服藥，少數(shù)患者服藥后1周，白細胞計數(shù)下降，可達（2.0~3.0）×109/L，至1個月來院復(fù)查時，已恢復(fù)正常，病程中無合并嚴重感染者。

3 討論

MM是好發(fā)于中老年的血液惡性腫瘤，早期治療效果滿意，可很快減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期，門診治療可以減輕護理及經(jīng)濟負擔之苦。

自上世紀60年代以來，MP（馬法蘭、潑尼松）方案因服用方便、費用廉價等優(yōu)勢，已成為不具備自體干細胞移植條件以及老年MM患者的經(jīng)典治療方案［2］。

近年來研究，THAl可抑制血管新生，減少白介素6（IL-6）的產(chǎn)生等機制，具有抗骨髓瘤作用，廣泛應(yīng)用于MM的治療［3］。二者聯(lián)合MPT方案是高齡MM患者門診治療的較好選擇。需每月來門診1次復(fù)查有關(guān)項目，觀察療效以及調(diào)整藥物劑量。根據(jù)我們的經(jīng)驗，對Ⅰ、ⅡA、ⅢA期患者，無嚴重合并癥者，初診完全可以在門診治療，當復(fù)發(fā)、難治時，或ⅢB期患者，需住院治療。

現(xiàn)在，THAl的理想劑量仍未確定，文獻報道，THAl一般劑量為200~400 mg/d，但劑量＞200 mg/d有明顯不良反應(yīng)，如嗜睡、便秘、皮疹、肢體麻木、下肢浮腫等。國外報道有發(fā)生周圍神經(jīng)病變及靜脈血栓者［4］。Hulin等［5］報道治療老年MM采用MPT方案，THAl維持量為100 mg/d。

本文5例明顯骨痛患者，馬法蘭加量用2個療程，骨痛明顯減輕，但馬法蘭加量不可多次用，因為馬法蘭抑制骨髓作用明顯，血細胞下降，尤其白細胞下降，易引起感染。骨痛明顯減輕或消失要注意提示患者小心活動，否則骨痛會再次加重，甚至發(fā)生骨折，因為骨骼破壞處很難愈合。

綜上，MPT方案是高齡MM患者門診初治首選的有效方案，小劑量THAl 50 mg/d長期服用無明顯不良反應(yīng)。根據(jù)文獻報道，今后可將THAl劑量提高到100 mg/d，如果發(fā)生輕、中度不良反應(yīng)，可以對癥處理。MPT方案門診治療MM，方便患者，值得推廣。

［1］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［M］.3版，北京：科學(xué)出版社，2008：232.

［2］Alexanian R，Haut A，Khan Au，et al.Treatment for multiple myeloma，combimation chemotherapy with different melphalan dose regimens［J］.JAMA，1969，208（9）：1680－1685.

［3］Singhal S，Mehta J，Desikan R，et al.Antitumoractivity of thalidomide in refractory multiple myeloma ［J］.N Eng JMed，1999，341（21）：1565－1571.

［4］Palumbo A，F(xiàn)acon T，Sonneveld P，et al.Thalidomidefor treatment of multiple myelomal：10 years later［J］.Blood，2008，111（8）：3968－3977.

［5］Hulin C，F(xiàn)acon T，Rodon P，et al.Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma：IFM 01/01 Trial［J］.J Clin Oncol，2009，27（22）：3664－3670.