張姝翌 李文 江濤

·綜述與講座·

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的診斷及分子生物學(xué)研究

張姝翌 李文 江濤

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)是一種相對少見的胰腺囊性腫瘤，1982年由日本內(nèi)鏡專家Ohhashi首次報(bào)道，并描述為“主胰管不同程度的擴(kuò)張，乳頭腫大和過量分泌黏液”[1]。目前國際上廣為認(rèn)同將具有胰管上皮乳頭狀增生、黏液過度分泌的特征或二者具備其一者統(tǒng)稱為IPMN[2]。與胰腺癌相比，IPMN具有低度惡性、生長緩慢、少有侵犯周圍組織、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和再發(fā)率低的特點(diǎn)。

一、臨床特征及分型

1．臨床特征：IPMN患者的年齡為30～94歲，60～70歲年齡段多見，男女比例為2.2∶1。 18%～22%的IPMN患者偶然被發(fā)現(xiàn)，無任何癥狀。大部分患者有長時(shí)間反復(fù)發(fā)作的急性或慢性胰腺炎癥狀，包括腹痛、乏力、發(fā)熱、體重減輕，部分患者伴有惡心、黃疸。慢性阻塞可引起外分泌和內(nèi)分泌的不足，導(dǎo)致脂肪瀉和糖尿病。因此應(yīng)注意IPMN與慢性胰腺炎、黏液性囊腺瘤、漿液性囊腺瘤、胰腺癌等疾病的鑒別。IPMN患者具有一定的家族遺傳傾向并常伴發(fā)其他器官惡性腫瘤，提示與IPMN發(fā)生相關(guān)的基因值得進(jìn)一步研究[3]。IPMN的臨床特征包括：(1)胰腺導(dǎo)管內(nèi)大量的黏液產(chǎn)生和潴留；(2)乏特乳頭部開口由于黏液流過而擴(kuò)大；(3)主要在主胰管內(nèi)發(fā)展和播散，而且擴(kuò)張的胰管由乳頭狀腫瘤上皮覆蓋； (4)很少有浸潤性傾向；(5)手術(shù)切除率高及預(yù)后良好。

2．分型：根據(jù)組織學(xué)分型，IPMN可分為：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤；交界性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腺瘤；導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液癌[4]。根據(jù)影像特點(diǎn)可分為：1型，主胰管的彌漫擴(kuò)張；2型，主胰管的節(jié)段擴(kuò)張；3型，分支胰管的囊狀擴(kuò)張；4型，分支胰管的不規(guī)則型擴(kuò)張。根據(jù)胰管受累部位不同可分為[5]：主胰管型：主胰管擴(kuò)張且腫瘤主要存在于主胰管；分支胰管型：腫瘤位于分支胰管內(nèi)常伴有主胰管的中度擴(kuò)張；混合型：主胰管和分支胰管同時(shí)被腫瘤累及。此外還可按乳頭形態(tài)分型，Yonezawa等[6]提出分為乳頭狀透明細(xì)胞型和絨毛狀暗細(xì)胞型；Furukawa等[7]提出分為胃型、腸型、胰膽管型和嗜酸細(xì)胞型。不同分型之間存在一定的對應(yīng)性，即透明細(xì)胞型一般為胃型，暗細(xì)胞型為腸型，而密集細(xì)胞型對應(yīng)嗜酸細(xì)胞型。其中，胃型和腸型是公認(rèn)的兩個主要類型，而胰膽管型和嗜酸細(xì)胞型較少見。

二、病理學(xué)特征

55%～60%的IPMN腫瘤位于胰頭和鉤突部，體尾部僅占11%～25%，33%的病變是彌漫或多灶的形式[8]。IPMN的基本病理改變是胰管內(nèi)分泌黏液的異常上皮導(dǎo)致胰管內(nèi)大量黏液潴留、胰液淤滯和胰管擴(kuò)張，這種病變可沿胰管表面擴(kuò)展形成扁平損害，也可排列形成微乳頭或巨乳頭樣病變突入胰管腔。根據(jù)上皮構(gòu)造和細(xì)胞異型程度，可將IPMN分為增生、單純腺瘤、不典型增生、原位癌、浸潤癌。Chadwick等[9]報(bào)道各亞型之間存在相互交叉的腫瘤增生進(jìn)展分子途徑。這些均提示IPMN 包括從非乳頭狀增生 → 乳頭狀增生 → 腺瘤 → 腺癌的演變過程。

三、分子生物學(xué)特征

K-ras突變激活是IPMN進(jìn)展過程中的早期事件, 其發(fā)生率隨組織異型程度增高而增加[10]。CEA、CA19-9和DUPAN-2的表達(dá)在IPMN和浸潤癌中基本相當(dāng)。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因突變率在IPMN中隨異型程度增高而增加。這些研究從分子水平證實(shí)IPMN是胰腺癌的癌前病變。但是，IPMN起源的胰腺癌很少有DPC4/Smad4基因缺失表達(dá)[11]，約1/3的IPMN存在Peutz-Jegher綜合征基因STK11/LKB1失活[12-13]。

黏液蛋白(mucin, MUC)是一類大分子糖蛋白，在正常消化道、呼吸道及生殖道的上皮中廣泛表達(dá)，迄今為止已發(fā)現(xiàn)19種人類黏液蛋白[14]。IPMN不同的組織亞型具有獨(dú)特的MUC表達(dá)模式[7]。MUC1為膜結(jié)合型，表達(dá)于正常乳腺上皮頂端細(xì)胞膜，維持腺腔結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，在正常胰腺小葉間導(dǎo)管及小葉內(nèi)導(dǎo)管的上皮細(xì)胞頂部呈細(xì)線狀表達(dá)。過表達(dá)MUC1導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[14]。MUC1削弱E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附，參與腫瘤浸潤。過表達(dá)MUC1使腫瘤細(xì)胞逃避細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞的殺傷作用。MUC1陽性常見于胰膽管型和嗜酸細(xì)胞型IPMN，胃型及腸型MUC1常呈陰性，當(dāng)進(jìn)展為管狀浸潤癌時(shí)，MUC1常為陽性[15]。MUC2為分泌型，正常組織的杯狀細(xì)胞高表達(dá)，在正常胰腺的小葉間導(dǎo)管和小葉內(nèi)導(dǎo)管不表達(dá)，是一種腫瘤抑制因子[16]。 MUC2在腸型IPMN中常為陽性；嗜酸細(xì)胞型IPMN非常少見；胃型IPMN出現(xiàn)MUC1及MUC2的表達(dá)，提示胃型可能是其他類型IPMN的前期病變。MUC2在胰腺導(dǎo)管癌中幾乎不表達(dá)[17]，除散在的杯狀細(xì)胞外，黏液性囊性腫瘤不表達(dá)MUC2[17]。說明MUC2是IPMN的診斷、分型及提示生物學(xué)行為的重要指標(biāo)。胰腺膠質(zhì)癌與胰腺導(dǎo)管癌MUC1和MUC2的表達(dá)模式恰恰相反，因此Adsay等[15]提出MUC1和MUC2代表兩種不同的腫瘤演進(jìn)方式：MUC2是“惰性”途徑標(biāo)志(代表IPMN和膠質(zhì)癌)，MUC1是“侵襲性”途徑標(biāo)志(代表從胰腺上皮內(nèi)瘤變到導(dǎo)管腺癌)。MUC5AC為胃型黏液蛋白，與MUC2同屬于分泌型，導(dǎo)管上皮細(xì)胞不表達(dá)或僅少數(shù)細(xì)胞表達(dá)。Jinfeng等[18]發(fā)現(xiàn)浸潤型胰腺導(dǎo)管癌的MUC5AC陽性表達(dá)率為63.6%，MUC5AC失表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤相關(guān)，MUC5陽性病例的預(yù)后較好。

三葉因子1(trefoil factor 1, TFF1)又稱雌激素誘導(dǎo)蛋白pS2，是三葉因子家族成員之一，與黏液蛋白關(guān)系緊密。Madsen等[19]檢測到正常胰腺組織中有中等水平TFF1 mRNA表達(dá)。TFF1蛋白在慢性胰腺炎導(dǎo)管上皮細(xì)胞中均呈強(qiáng)陽性表達(dá)，利用基因芯片技術(shù)已檢測到IPMN中TFF1和MUC5AC基因顯著上調(diào)。人類TFF1能直接與MUC5AC作用，穩(wěn)定MUC5AC[20]。TFF1與MUC5AC可能協(xié)同參與胰腺IPMN的發(fā)生，共同抑制腫瘤侵襲。

尾側(cè)型同源轉(zhuǎn)錄因子2(CDX2)是人體腸道中特異表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子。在IPMN亞型中CDX2主要表達(dá)于腸型[15]，再次證實(shí)IPMN不同亞型具有不同的組織起源。

四、影像學(xué)表現(xiàn)

1．內(nèi)鏡超聲(EUS)：EUS可以清楚地顯示不同程度和范圍擴(kuò)張的主胰管、囊狀擴(kuò)張的分支胰管、囊內(nèi)結(jié)構(gòu)、導(dǎo)管內(nèi)腫瘤和胰腺萎縮表現(xiàn)出的管壁強(qiáng)回聲，腫瘤和主胰管是否交通等。EUS下列征象高度提示IPMN惡變：主胰管型，見主胰管擴(kuò)張，直徑> 10 mm；分支胰管型，病變直徑> 4 cm伴不規(guī)則分隔；混合型，出現(xiàn)直徑> 10 mm的壁結(jié)節(jié)。Maire等[21]運(yùn)用EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺獲得41例IPMN的黏液標(biāo)本并檢測其生化指標(biāo)，通過與手術(shù)病理檢查結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)CEA的水平在良性和惡性IPMN差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)前鑒別良惡性質(zhì)的陰性預(yù)測值均達(dá)到96%。Michaels等[22]報(bào)道EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢可以對IPMN導(dǎo)管內(nèi)黏液、導(dǎo)管內(nèi)黏膜上皮細(xì)胞緊密連接簇、病變組織基質(zhì)炎性浸潤、是否存在壞死等情況進(jìn)行分析，對IPMN的異型程度的評估具有意義。

2．胰管鏡(POPS)：POPS是目前惟一能體外直接觀察胰管內(nèi)病變的方法和鑒別良惡性IPMN最有效的方法。Itoi等[23]首次將窄帶顯像技術(shù)(NBI)結(jié)合POPS診查3例IPMN，比常規(guī)POPS能更敏感地觀察黏膜結(jié)構(gòu)和毛細(xì)血管的病變，發(fā)現(xiàn)了胰尾部常規(guī)POPS漏掉的腫瘤病灶。

3．內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)：插管前可見從擴(kuò)大的十二指腸乳頭溢出黏液是IPMN典型的ERCP表現(xiàn)。另外利用ERCP可在超聲引導(dǎo)下抽取囊和導(dǎo)管內(nèi)液體進(jìn)行診斷。ERCP的缺點(diǎn)在于需逆行注入對比劑，造成病變顯示不清或不能完全顯示。

4．磁共振膽胰管水成像(MRCP)：有作者認(rèn)為MRCP可能替代ERCP而成為診斷IPMN的金標(biāo)準(zhǔn)[24]。經(jīng)過重建后的MRCP三維圖像可以從不同角度觀察主胰管全貌、迂曲擴(kuò)張的分支胰管的數(shù)目，以及上述兩者之間的連接導(dǎo)管。MRCP可以同時(shí)顯示高信號的擴(kuò)張的主胰管和分支胰管，區(qū)別和黏液明顯不同的低信號的壁結(jié)節(jié)。在對病變進(jìn)行分型、判斷腫瘤大小及進(jìn)展方面都很有效。橫斷面MRCP影像可以很好地顯示胰腺囊性腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)如分隔和壁結(jié)節(jié)。MRCP顯示胰管囊性病變較ERCP更敏感，但MRCP顯示正常大小的胰管分支不如ERCP敏感，不能提供關(guān)于腫瘤的病理學(xué)方面信息。

5．CT：多層CT在對IPMN的檢測和分型方面具有明顯的優(yōu)勢，不同類型的腫瘤、腫瘤的部位和CT表現(xiàn)對于鑒別IPMN是否伴有浸潤性癌方面有非常重要的作用 。而在顯示囊壁乳頭狀增生、囊內(nèi)分隔、囊內(nèi)容物上則不如B超。

五、治療及預(yù)后

Uhl等[25]建議所有的主胰管型和混合型IPMN應(yīng)手術(shù)治療；而分支型IPMN的治療相對復(fù)雜。通常認(rèn)為<1 cm的病變可非手術(shù)治療并定期MRI或CT隨訪；1～3 cm的病變應(yīng)進(jìn)行EUS聯(lián)合MRCP或ERCP檢查綜合判斷；主胰管直徑增加>6 mm并有壁內(nèi)結(jié)節(jié)的高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)手術(shù)切除。而非手術(shù)治療患者的隨訪周期取決于病灶大小，如果病灶<10 mm則隨訪周期為1年；10～20 mm的病灶，隨訪周期為6～12個月；>20 mm的病灶, 隨訪周期為3～6個月。

總的來講，IPMN預(yù)后較好。IPMN進(jìn)展為胰腺癌的總發(fā)生率是10%～20%；IPMN術(shù)后5年生存率>55%[21]，其中非浸潤癌術(shù)后5年生存率為88%，而浸潤癌為36%。另有研究認(rèn)為，雖然 IPMN常為單一病灶，但仍有30%的IPMN表現(xiàn)為多病灶，這就意味著單一病灶可發(fā)展為多病灶，并且良性IPMN也會進(jìn)展為惡性，定期影像檢查可監(jiān)測良性IPMN進(jìn)展至惡性腫瘤的過程[26]。

六、展望

IPMN是最近幾年被認(rèn)識的胰腺囊性腫瘤，它的分子及臨床病理特征與胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌完全不同。這也說明了胰腺腫瘤組織起源及分子病理機(jī)制的多樣性，為我們探討胰腺癌的發(fā)病機(jī)制提供了嶄新線索。對于IPMN的診斷，我們更應(yīng)關(guān)注無癥狀的高危人群，并逐漸建立敏感而特異性的分子生物學(xué)、影像學(xué)方法進(jìn)行篩查，早期診斷，早期治療，提高患者的生存質(zhì)量。

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2011-01-30)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.04.025

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李文，Email：zsy_ok@sina.com