扈曉霞，袁蘭所※，馮亞賓，陳茗莉，趙志華，王艷玲，鄭 群

(1.河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北衡水053000;2.河北省棗強(qiáng)縣人民醫(yī)院內(nèi)科，河北衡水053100)

原發(fā)性高血壓有遺傳背景，根據(jù)遺傳背景的不同，分為高腎素型、正常腎素型、低腎素型高血壓(或是容量依賴(lài)型)高血壓［1］。由于發(fā)生并維持高血壓的生物活性因子水平和成分不同，對(duì)高血壓藥物的反應(yīng)亦即降壓效果不同。因此，臨床上選擇降壓藥的種類(lèi)應(yīng)該不同。目前原發(fā)性高血壓治療中存在的問(wèn)題是:按照2005年中國(guó)高血壓指南，所有六大類(lèi)降壓藥均為一線(xiàn)降壓藥［2］，選擇降壓藥的個(gè)體化由降壓效果來(lái)決定，即實(shí)驗(yàn)性降壓，再根據(jù)降壓效果調(diào)整降壓藥的種類(lèi)和劑量，在高血壓的藥物治療初期具有一定的盲目性［3］。同樣的，并非所有人群對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑敏感，因此選擇血管緊張素Ⅱ作為探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑藥物選擇的指標(biāo)沒(méi)有治療上的現(xiàn)實(shí)意義。而血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)存在個(gè)體差異，并且預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示血漿腎素水平影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑的療效。目前沒(méi)有研究顯示高PRA的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)降壓敏感性切點(diǎn)，因此對(duì)原發(fā)性高血壓依據(jù)腎素分型并尋找PRA的篩選切點(diǎn)有利于指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2007年1月至2010年10月哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的輕中度原發(fā)性高血壓患者 200例，其中男女各100例，平均年齡為 48.1歲。排除嚴(yán)重的器質(zhì)性疾患及發(fā)病前曾服用降壓藥不能停用降壓藥3周的患者。試驗(yàn)前測(cè)臥位血漿腎素，排除低腎素型高血壓患者。入選標(biāo)準(zhǔn):男性和女性輕至中度高血壓患者年齡在≥16歲，在清洗期前和單盲治療期前及雙盲治療期前測(cè)量血壓均應(yīng)滿(mǎn)足收縮壓＜180 mm Hg，且 95 mm Hg≤舒張壓 ＜110 mmHg。研究者對(duì)合格并有條件自愿參加本研究的患者簽署知情同意書(shū)，并明確試驗(yàn)的目的和性質(zhì)。排除標(biāo)準(zhǔn):在試驗(yàn)進(jìn)行到任何階段，如果患者收縮壓≥180 mm Hg和(或)舒張壓≥110 mm Hg時(shí)，基于安全考慮應(yīng)該退出試驗(yàn);患者嚴(yán)重器質(zhì)性疾患，或合并不良反應(yīng)影響試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行時(shí)，或患者自愿要求退出試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)該準(zhǔn)于退出。如果血壓達(dá)標(biāo)(＜140/90 mm Hg)即可退出研究，如血壓未達(dá)標(biāo)，進(jìn)入第二階段，按照隨機(jī)、雙盲的原則分為:貝那普利組和貝那普利聯(lián)合比索洛爾組，兩組各75例。兩個(gè)治療組的一般情況:年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 兩組病例分別接受貝那普利或貝那普利聯(lián)合比索洛爾治療。藥物使用方法和療程:貝那普利(20 mg/d)和貝那普利(10mg/d)聯(lián)合比索洛爾(5 mg/d)，治療8周。試驗(yàn)過(guò)程中每2周來(lái)院回訪(fǎng)1次，測(cè)量血壓，檢測(cè)服藥情況。其中比較兩個(gè)治療組的有效降壓率，即:收縮壓下降≥10 mm Hg和(或)舒張壓下降≥5 mm Hg為有效降壓。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，分析PRA水平與降壓療效的關(guān)系采用相關(guān)分析，計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積。

2 結(jié)果

2.1 雙盲治療前后兩組血壓情況比較 雙盲治療前兩個(gè)治療組的血壓組間比較(收縮壓和舒張壓)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，雙盲治療后貝那普利聯(lián)合比索洛爾組較貝那普利組收縮壓和舒張壓均下降更顯著(P ＜0.05)(表 2)。

表2 兩組患者雙盲治療前后兩組血壓情況比較(mm Hg，±s)

表2 兩組患者雙盲治療前后兩組血壓情況比較(mm Hg，±s)

雙盲治療后組 別 例數(shù) 雙盲治療前收縮壓 舒張壓貝那普利組收縮壓 舒張壓75 138.1 ±12.8 96.6 ±5.7 130.0 ±13.0 89.7±8.6貝那普利聯(lián)合比索洛爾組 75 142.0 ±12.2 96.6 ±5.4 125.9 ±9.7 84.0±7.9 t －1.517 0.00 3.413 5.423 P 0.131 1.0 0.0009 0.0001

2.2 兩組患者降壓療效的比較 貝那普利聯(lián)合比索洛爾組降壓總有效率明顯高于貝那普利組(P＜0.01)(表3)。

表3 兩組患者降壓療效的比較 ［例(%)］

2.3 PRA水平與血壓下降指數(shù)的相關(guān)性比較 患者血壓下降指數(shù)，無(wú)論是收縮壓還是舒張壓下降值與治療前PRA顯著相關(guān)(P＜0.05)(表4)。

表4 PRA與收縮壓和舒張壓下降值的相關(guān)性比較

2.4 PRA與貝那普利和聯(lián)合比索洛爾降壓療效的相關(guān)性 ROC曲線(xiàn)下面積顯示，PRA:2.69 μg/(h·min)是敏感性和特異性切點(diǎn)，PRA超過(guò)此切點(diǎn)建議應(yīng)用貝那普利和比索洛爾治療，其中貝那普利和比索洛爾聯(lián)合治療的療效更優(yōu)。ROC曲線(xiàn)下面積為0.99(＞0.5)，其靈敏度為100%，特異度為94.8%(圖1)。

圖1 PRA和貝那普利或聯(lián)合比索洛爾降壓療效相關(guān)性(n=150)

3 討論

高血壓患者常常存在高腎素活性，這是貝那普利降壓的理論基礎(chǔ)。其中高腎素型原發(fā)性高血壓和正常腎素型原發(fā)性高血壓占高血壓人群的90%，所以降壓藥貝那普利被廣泛應(yīng)用［4，5］。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高腎素型高血壓僅占20%，而且高腎素型高血壓密切聯(lián)系著交感腎上腺素系統(tǒng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活，對(duì)于高腎素型高血壓和正常腎素型高血壓應(yīng)用貝那普利理論上有效，但療效優(yōu)劣目前未見(jiàn)量化研究。

貝那普利通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶發(fā)揮降壓作用，在腎素依賴(lài)型高血壓的亞型中作用顯著，而高腎素型高血壓由于交感神經(jīng)的激活，貝那普利聯(lián)合比索洛爾應(yīng)該效果是否更好，目前未見(jiàn)明確的一對(duì)一的前瞻性研究，本研究顯示貝那普利和貝那普利聯(lián)合比索洛爾對(duì)于正常腎素和高腎素型高血壓均有明顯效果，而聯(lián)合治療療效更顯著。

對(duì)于高腎素型高血壓，其PRA越高，其應(yīng)用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑效果越顯著，其交感神經(jīng)活性越高，應(yīng)用β受體阻滯劑效果越好，而交感神經(jīng)的活性目前臨床沒(méi)有合適的量化指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于血漿腎素水平高的患者應(yīng)用貝那普利和比索洛爾有良好的降壓效果，進(jìn)一步分析顯示，貝那普利聯(lián)合比索洛爾降壓療效較單純的貝那普利加量降壓效果顯著，提示交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)聯(lián)合抑制有利于高血壓控制［6］。

在本研究中聯(lián)合治療組較單藥降壓的與PRA的相關(guān)系數(shù)更小，提示相關(guān)性更小，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組降壓幅度更大，這可能與本研究樣本量小有關(guān)。另外，PRA的檢測(cè)受到許多因素影響，如種族、年齡、合并疾病、肥胖、低于飲食特點(diǎn)［7］。高血壓的發(fā)病包括了容量依賴(lài)、鹽分敏感、基因因素、遺傳因素、生活方式等綜合因素，高血壓是多因素的綜合作用的結(jié)果［8］，所以高血壓及其治療仍然需要更深入的研究。

［1］Vehaskari VM.Heritable forms of hypertension［J］.Pediatr Nephrol，2009，24(10):1929-1937.

［2］Kuzukawa A，Nosaka S.Antihypertensive drugs［J］.Masui，2010，59(9):1153-1156.

［3］Gu D，Kelly TN，Hixson JE，et al.Genetic variants in the renin-angiotensin-aldosterone system and salt sensitivity of blood pressure［J］.J Hypertens，2010，28(6):1210-1220.

［4］田嵩.高血壓三項(xiàng)的實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床分析［J］.中外醫(yī)療，2010，29(11):102.

［5］Waeber B，Aschwanden R，Sadecky L，et al.Combination of hydrochlorothiazide or benazepril with valsartan in hypertensive patients unresponsive to valsartan alone［J］.J Hypertens，2001，19(11):2097-2104.

［6］Klein WW，Khurmi NS，Eber B.Effects of benazepril and metoprolol OROS alone and in combination on myocardial ischemia in patients with chronic stable angina［J］.J Am Coll Cardiol，1990，16(4):948-956.

［7］Gogin EE.Diagnosis and choice of therapy of arterial hypertension［J］.Klin Med(Mosk)，2010，88(4):10-17.

［8］Swiston JR，Johnson SR，Granton JT.Factors that prognosticate mortality in idiopathic pulmonary arterial hypertension:a systematic review of the literature［J］.Respir Med，2010，104(11):1588-1607.