曾智 陸東風(fēng) 曾昭華 王濤

氯沙坦鉀及厄貝沙坦對(duì)高血壓伴高尿酸血癥患者血壓和胰島素敏感性的影響

曾智 陸東風(fēng) 曾昭華 王濤

目的比較氯沙坦鉀及厄貝沙坦對(duì)高血壓伴高尿酸血癥患者血壓及胰島素敏感性的影響。方法選擇2010年6月至2010年12月的70例門診高血壓伴高尿酸患者，隨機(jī)分成兩組分別給予氯沙坦鉀50～100 mg/d(A組)及厄貝沙坦150～300 mg/d(B組)，治療8周，檢測治療前后血壓、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、血尿酸(UA)、高敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)并計(jì)算治療前后胰島素敏感指數(shù)(ISI)及記錄有無不良反應(yīng)的發(fā)生，治療前后作比較，并設(shè)對(duì)照組35例，進(jìn)行組間比較。結(jié)果治療8周后，高血壓患者各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到目的水平(P＜0.01)，空腹胰島素和胰島素敏感指數(shù)較治療前顯著改善(P＜0.05)。結(jié)論高血壓合并高尿酸血癥患者存在明顯胰島素抵抗，氯沙坦鉀及厄貝沙坦均可有效控制血壓并改善高血壓并高尿酸患者的胰島素抵抗，兩者相比較，以氯沙坦鉀改善更為顯著。

高血壓;高尿酸血癥;氯沙坦鉀;胰島素抵抗

高血壓、高尿酸血癥均是代謝綜合征。高血壓、高尿酸及胰島素抵抗常存在于同一個(gè)體并相互影響，共同導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變［1］。降低高血壓患者血壓、尿酸及改善其胰島素敏感性對(duì)降低心血管事件有重要意義。近年來研究中，有一些ARB(血管緊張素Ⅱ受體捐款抗劑)，血類藥物改善高血壓患者胰島素抵抗的報(bào)道，但在合并高尿酸血癥的高血壓患者中，相關(guān)的研究還比較少。厄貝沙坦、氯沙坦鉀是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，既往研究表明厄貝沙坦、氯沙坦鉀能夠有效降低血壓的同時(shí)降低血漿腎素、血管緊張素及醛固酮水平，但對(duì)高尿酸患者胰島素抵抗的影響如何，目前仍較少報(bào)道。本研究觀察了氯沙坦鉀及厄貝沙坦對(duì)高血壓伴高尿酸患者的降壓效果及其對(duì)胰島素敏感性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病例選自我院2010年6月至2010年12月的門診患者，按WHO(世界衛(wèi)生組織)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為高血壓并合并高尿酸患者70例，A組35例，男18例，女17例，平均年齡(57.9±5.7)歲，體重指數(shù)(23.47±2.7)kg/m2，吸煙(8)，空腹血糖(5.57 ±0.53)mmol/L，三酰甘油(1.82±0.64)mmol/L。其中B組35例，男17例，女18例，年齡(58.5±5.7)歲，體重指數(shù)(22.68±2.9)kg/m2，吸煙(9)，空腹血糖(5.66±0.58)mmol/L，三酰甘油(1.80±0.62)mmol/L，另外選擇無高血壓、高尿酸及糖尿病的健康檢查者35例作為對(duì)照組，男19例，女16例，平均年齡(58.2±5.6)歲，體重指數(shù)(21.68±1.97)kg/m2，吸煙7例，空腹血糖(5.36±0.51)mmol/L，三酰甘油(1.79±0.58)mmol/L。經(jīng)檢驗(yàn)各組間上述各項(xiàng)指數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性高血壓;②對(duì)ARB藥物有禁忌證者;③糖尿病患者

1.2 方法 全部入選病例未用或停用原有抗高血壓藥物5個(gè)半衰期以上。于首次靜脈抽血空腹血葡萄糖、空腹胰島素、血尿酸及Hs-CRP后，A組以氯沙坦鉀50 mg，1次/d，2～4周血壓下降達(dá)標(biāo)者，維持至治療結(jié)束;未達(dá)標(biāo)者，則遞增至100 mg，1次/d，總療程8周。B組則以厄貝沙坦治療，厄貝沙坦150 mg/d，2～4周血壓下降達(dá)標(biāo)者，維持至治療結(jié)束;未達(dá)標(biāo)者，則遞增至300 mg，1次/d，總療程8周。入選患者治療前停藥期間非同日每周測血壓3次，第2周測量的3次血壓平均值為治療前基礎(chǔ)血壓。治療后每周測非同日血壓3次，時(shí)間同治療前一致，用藥第2周、4周、8周的3次血壓平均值為治療后血壓值。

1.3 胰島素敏感性指數(shù)(ISI)測定 所有患者均于治療前和治療后8周于空腹12 h后抽取清晨基礎(chǔ)狀態(tài)外周靜脈血測定空腹血糖(mmol/L)和空腹胰島素(mU/L)，并按公式計(jì)算胰島素敏感性指數(shù) ISI，即ISI=ln［1/(FINS×FBG)］。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床資料比較(表1)

表1 3組患者臨床資料比較

表2 各組治療前后血壓的變化(±s)

表2 各組治療前后血壓的變化(±s)

注:▲與治療前比較P＜0.05

組別 治療前((kpa) 治療后(kpa)2周 4周 8周A組(n=35) SBP 20.6±1.3 19.3±1.2 18.5±1.1▲ 18.3±0.9▲DBP 13.4±1.1 11.9±0.9 11.2±0.8▲ 11.0±0.8▲B組(n=35) SBP 21.1±1.4 19.5±1.3 18.6±1.1▲ 18.4±1.0▲DBP 13.2±1.0 12.0±0.9 11.3±0.9▲ 11.1±0.7▲

表3 各組治療前后空腹血糖、尿酸、Hs-CRP、空腹胰島素胰島素敏感指數(shù)的變化(±s)

表3 各組治療前后空腹血糖、尿酸、Hs-CRP、空腹胰島素胰島素敏感指數(shù)的變化(±s)

組別 時(shí)間 空腹血糖(mmol/L) 尿酸(μmol/L) Hs-CRP(mg/L) 空腹胰島素(mV/L)胰島素敏感指數(shù)A組 治療前 5.57±0.53 490.1±28.3△ 5.58±2.42△ 20.32±3.35△ -4.717±0.162△治療后 5.51±0.45 433±23.1△▲★ 5.04±1.76△▲ 18.22±3.15△▲★ -4.599±0.160△▲★B組 治療前 5.66±0.58 493.2±27.4△ 5.45±2.23△ 20.37±3.27△ -4.737±0.167△治療后 5.59±0.57 489.9±26.4△★ 5.00±1.55△▲ 19.36±2.91△▲★ -4.676±0.156△▲★健康 對(duì)照組 5.36±0.51 363.1±31.6 2.13±1.32 11.21±2.70 -4.093±0.142

2.2 治療前后血壓比較(表2) 兩組治療后4、8周收縮壓和舒張壓與治療前相比均有顯著降低(P＜0.05)，而兩組治療前后收縮壓和舒張壓變化值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 治療前后空腹血糖、尿酸、INS及ISI的變化(表3) A組與B組治療前后空腹血糖均與對(duì)照組相似，無顯著變化(P＞0.05)。治療前A組與B組空腹胰島素及尿酸、Hs-CRP都顯著升高，ISI顯著降低，A組與B組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后Hs-CRP及空腹胰島素顯著下降，ISI明顯改善，空腹血糖無明顯變化。氯沙坦組還能顯著降低尿酸，與治療前對(duì)比P＜0.05，厄貝沙坦組尿酸雖有下降，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組組間對(duì)比，氯沙坦組改善胰島素抵抗更為顯著，組間對(duì)比P＜0.05。

3 討論

胰島素抵抗指的是在正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，我們可以將胰島素抵抗理解為胰島素“貶值”。而高胰島素血癥是胰島素抵抗的一個(gè)主要標(biāo)志，所以通過測定空腹胰島素及空腹血糖值，并計(jì)算胰島素敏感指數(shù)可評(píng)價(jià)患者胰島素抵抗情況。有研究表明，高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂和心腦血管病等疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗［2，3］。當(dāng)個(gè)體存在胰島素抵抗時(shí)，會(huì)不同程度地發(fā)展為多種代謝異常，如高血壓、高尿酸血癥等，胰島素抵抗又使胰島素促進(jìn)細(xì)胞攝取血糖作用減弱，糖耐量減低，并導(dǎo)致高FINS血癥，后者又可刺激生長激素作用增強(qiáng)，導(dǎo)致血管壁炎性反應(yīng)細(xì)胞增生，心肌肥厚和動(dòng)脈粥樣斑塊形成，增加了心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。所以，在治療中應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面的危險(xiǎn)因素的控制，才能最大限度地進(jìn)行心血管疾病地防治。因此，如何合理有效控制高血壓患者的血壓、尿酸及改善胰島素抵抗有著重要的意義。本研究探討了氯沙坦鉀對(duì)高血壓伴高尿酸患者的降壓、降尿酸作用及其對(duì)胰島素抵抗的影響。

高血壓的形成與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)的激活密切相關(guān)，RAS通過一系列酶促反應(yīng)將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ通過與細(xì)胞表面的血管緊張素Ⅱ受體1(AT1)結(jié)合，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞收縮、醛固酮釋放以及左心室肌和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的生長和增殖，從而升高血壓。厄貝沙坦、氯沙坦鉀等ARB類藥可選擇性阻斷AT1受體，阻止血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與AT1的結(jié)合，以達(dá)到受體水平阻斷AngⅡ的血管效應(yīng)。此種作用具有高度選擇性和特異性，且無激動(dòng)劑活性，因而治療高血壓患者無反跳。本研究結(jié)果顯示，治療8周后患者收縮壓和舒張壓均有顯著下降，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者均有良好的血壓控制作用。

Festa等［4］報(bào)道，胰島素抵抗產(chǎn)生某些細(xì)胞因子直接作用于免疫系統(tǒng)，從而誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)和輕微的慢性炎癥反應(yīng)。胰島素可阻斷肝臟合成CRP，胰島素抵抗或胰島素敏感性降低則造成胰島素生理活性下降，導(dǎo)致CRP合成增高。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑不僅通過對(duì)RAS的影響而發(fā)揮降壓作用，還能阻斷血管緊張素Ⅱ的致炎作用，促進(jìn)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)胰島素的敏感性，從而改善胰島素抵抗［5］。CRP作為一種重要的炎癥因子，是機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)。心血管疾病多采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)或免疫放射分析法(IRMA)等較敏感的方法來測定血清或體液中較低濃度的CRP，即所謂的高敏CRP(Hs-CRP)，其檢測的敏感度可以低到0.15 mg/L，并可達(dá)到常規(guī)CRP檢測方法的100倍。本研究顯示厄貝沙坦、氯沙坦鉀能顯著降低患者Hs-CRP水平，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

尿酸、高血壓、胰島素抵抗彼此有密切關(guān)系。一方面高血壓患者脂質(zhì)代謝紊亂而引起嘌呤代謝異常導(dǎo)致血尿酸增高［6］，另一方面胰島素抵抗也可導(dǎo)致尿酸升高，可能的機(jī)制如下:胰島素抵抗可以導(dǎo)致糖酵解中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，尿酸生成增多，SUA升高［7］;高胰島素及胰島素原可刺激腎小管重吸收尿酸，可通過增加近曲小管尿鈉排泄而競爭性抑制血尿酸的排泄，使血尿酸升高［8］;IR增加肝臟的脂肪合成，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，尿酸增高［9］。而尿酸升高又可加重胰島素抵抗及升高血壓，增加心腦血管并發(fā)癥。尿酸本身是一代謝指標(biāo)，是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，血尿酸濃度增高，可直接損傷胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素合成減少、受體的敏感性降低，出現(xiàn)胰島素抵抗，引發(fā)糖尿病。本研究顯示氯沙坦有降低血尿酸的作用，而厄貝沙坦未顯示有此作用，這與國內(nèi)外研究一致。其機(jī)制是氯沙坦減少腎臟近曲小管對(duì)尿酸重吸收，增加尿酸排出，被稱之為丙磺舒樣(促尿酸排泄藥)作用。本研究對(duì)比治療前后，兩組患者空腹胰島素均下降，胰島素敏感指數(shù)改善，尤以A組明顯，這提示厄貝沙坦及氯沙坦鉀均能改善高血壓合并高尿酸血癥患者胰島素抵抗，但應(yīng)用氯沙坦鉀會(huì)獲益更多。為何兩者均為ARB類藥物，但應(yīng)用氯沙坦鉀時(shí)胰島素抵抗會(huì)改善更明顯?本人認(rèn)為這可能與氯沙坦鉀還能降低尿酸這一特性有關(guān)?？傊?，氯沙坦鉀降壓平穩(wěn)有效，又能降低尿酸改善胰島素抵抗且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得在臨床推廣使用。

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Effects of Losartan Potassium and Irbesartan on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive patientsw ith hyperuricem ia

ZENG Zhi，LU Dong-feng，ZENG Zhao-hua，et al．Department of cardiology，The First Affiliated Hospital of Guang Zhou Medical College，Guagnzhou 510120，China

ObjectiveTo compevre the effects of Losartan Potassium and Irbesartan on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive patients with hyperuricemia.M ethods From June 2010 to December，2010，70 cases of hypertensive patients with hyperuricemia were enrolledand and randomly divided into two groups.A group were administrated orally with Losartan Potassium at a dose of 50 to 100 mg per day for eight weeks and B group were treated with Irbesartan.Before and after treatment，blood pressure(BP)，fasting blood glucose(FBG)，fasting insulin(FINS)，uric acid(VA)，Hs-CRPwere determined and calculated insulin sensitive index(ISI).The adverse effectswere recorded during follow up period.ResultsEightweeksafter treatment，hypertensive patients reached to the target level(P＜0.01).The FINS level of patients decreased and ISI of patients significantly improved at the end of treatmentwhen compared with thatbefore treatment(P＜0.05).Conclusion Losartan Potassium and Irbesartan can effectively control BP and improve ISI in hypertensive patientswith hyperuricemia.Losartan potassium improve ISIsignificantly when compared with Irbesartan.

Hyperuricemia hypertensive patients;Losartan potassium;Irbesartan;Insulin sensitivity

510120廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科