抗高血壓藥物阿齊沙坦酯

azilsartan medoxomil;血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑;高血壓

日本武田制藥公司研發(fā)的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑阿齊沙坦酯(azilsartanmedoxomil，商品名:Edarbi)于2011年2月25日獲美國FDA批準用于成人高血壓的治療。該藥目前有80 mg和40 mg兩種規(guī)格，推薦劑量為80 mg，每日1次口服使用。Ⅲ期臨床試驗顯示，與FDA批準上市的其他兩種抗高血壓藥物纈沙坦(商品名:Diovan)和奧美沙坦(商品名: Benicar)相比，阿齊沙坦酯在24小時內(nèi)的降壓效果更好。但其產(chǎn)品標簽上列有一則黑框警告，稱:由于在孕期第2或第3個月時服用該藥可使胎兒發(fā)育受到影響甚至導致其死亡，故孕婦禁用。

本品化學結構式:

CAS:863031－21－4

作用機制血管緊張素Ⅱ由血管緊張素Ⅰ經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)催化產(chǎn)生，為腎素－血管緊張素系統(tǒng)的主要升壓因子，可導致血管收縮，刺激醛固酮的合成、釋放及腎臟對鈉離子的重吸收。阿齊沙坦酯在口服吸收后水解為阿齊沙坦，后者在血管平滑肌和腎上腺等多種組織中，可通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體的結合而阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮和醛固酮分泌作用，故其作用不依賴于血管緊張素Ⅱ合成通路。阿齊沙坦對AT1受體的親和力是對AT2受體的1萬倍以上。由于其并不抑制ACE，故不會影響緩激肽水平，也不會結合并阻斷其他與血管調(diào)節(jié)作用相關的受體或離子通道。

藥動學阿齊沙坦酯口服后即水解為活性代謝物阿齊沙坦，故未能在血漿中檢測到其原藥。在阿齊沙坦單劑量或多劑量(20～320 mg)給藥后，AUC呈劑量依賴性，阿齊沙坦的絕對生物利用度約為60%，達峰時間為1.5～3 h，食物不影響其生物利用度;其在體內(nèi)的分布容積約為16 L。阿齊沙坦可與人血漿蛋白(主要為血漿白蛋白)高度結合，結合率達99%;其很少通過血－腦屏障，但在妊娠大鼠體內(nèi)可通過胎盤屏障并分布至胚胎。阿齊沙坦在血漿中的主要代謝產(chǎn)物為O－脫烷基化后生成的M－Ⅱ和脫羧后生成的M－Ⅰ，服藥后，這兩種代謝產(chǎn)物在人血漿中的AUC分別為阿齊沙坦的50%和1%以下，故其對阿齊沙坦酯的藥理活性無貢獻?？诜?4C標記的阿齊沙坦酯后，糞便和尿液中藥物及代謝物的回收量分別為給藥劑量的55%和42%。阿齊沙坦的消除半衰期約為11 h，腎清除率約為2.3 mL·min－1;服藥5天內(nèi)可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，重復給藥無藥物蓄積現(xiàn)象。

毒理學在26周齡轉(zhuǎn)基因(Tg.rashH2)小鼠和2歲大鼠中進行的試驗表明:阿齊沙坦酯無致癌作用。上述動物分別給予最高劑量本品450、600 mg·kg－1·d－1后，血漿中AUC分別為以本品最高人用推薦劑量服藥后人血漿中AUC的12和27倍。在上述動物中進行的試驗還表明:阿齊沙坦酯的代謝物M－Ⅱ也無致癌作用。

在中國倉鼠肺成纖維細胞上進行的細胞遺傳學檢測結果表明:阿齊沙坦酯、阿齊沙坦和M－Ⅱ均有致畸作用。采用鼠傷寒沙門桿菌和大腸桿菌進行的回復突變試驗、采用中國倉鼠卵巢細胞進行的正向突變試驗、采用小鼠淋巴瘤細胞進行的基因突變試驗、體外非程序DNA合成試驗以及體內(nèi)小鼠或大鼠骨髓微核檢測結果表明:阿齊沙坦酯、阿齊沙坦及M－Ⅱ均無潛在基因毒性。

此外，動物實驗表明:大鼠經(jīng)口給予1 000 mg· kg－1·d－1阿齊沙坦酯或3 000 mg·kg－1·d－1的M－Ⅱ后，其生育能力均不受影響。

藥物不良反應臨床試驗對4 814名患者使用阿齊沙坦20、40和80mg·d－1的安全性進行了評價，其中有1 704名患者至少服藥6個月，588名患者則服藥1年以上。結果表明:本品治療組總不良反應發(fā)生率與安慰劑組相似，本品單獨使用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用時，安慰劑組因不良反應退出治療的患者比例為2.4%;本品40 mg和80 mg劑量組患者的相應比例為2.2%和2.7%。最常見的不良反應為低血壓，而因該不良反應退出治療的本品治療組和安慰劑組患者比例分別為0.4%和0%。本品的不良反應輕微，且與患者年齡、性別、種族及給藥劑量無關。本品(80 mg·d－1)單獨使用時，腹瀉的發(fā)生率為2%，安慰劑組則為0.5%。

臨床研究阿齊沙坦酯的上市基于7項雙盲、隨機臨床試驗的陽性結果，共涉及5 941名輕度至重度高血壓患者，研究的持續(xù)時間為6周至6個月不等，劑量為20～80 mg·d－1。其中兩項為期6周的隨機、雙盲研究以安慰劑及陽性藥物奧美沙坦(40 mg·d－1)、纈沙坦(320 mg·d－1)為對照，比較了本品40 mg和80 mg兩個劑量的降壓效果，試驗采用動態(tài)血壓監(jiān)測儀測定24小時平均動脈收縮壓(SBP)。結果顯示，本品降壓效果顯著強于安慰劑和陽性對照藥物。其中一項研究顯示，本品80 mg·d－1和40 mg·d－1劑量組患者的24小時平均SBP分別降低14.3和13.2 mm Hg(1 mmHg= 0.133 kPa)，而奧美沙坦和纈沙坦治療組患者血壓分別降低11.7和10.0 mm Hg。

一項研究將接受本品治療26周后的患者隨機分為安慰劑組和本品治療組，結果顯示，本品長期使用有持續(xù)、穩(wěn)定的降壓效果，且在中斷治療后無反彈現(xiàn)象。此外，本品降壓效果不受患者年齡、性別的影響，但黑人患者單獨使用本品時，降壓效果僅約為其他種族患者的一半，原因在于黑人體內(nèi)腎素水平較低，這種現(xiàn)象也存在于其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和ACE抑制劑中。

R 972.4

(邢愛敏編譯)