周彩云，陳麗艷

葫蘆島市中心醫(yī)院腫瘤科，遼寧葫蘆島 125000

吉非替尼治療對化療耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌32例臨床觀察

周彩云，陳麗艷

葫蘆島市中心醫(yī)院腫瘤科，遼寧葫蘆島 125000

目的：觀察應(yīng)用吉非替尼治療對化療耐藥的中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和不良反應(yīng)，以及對生活質(zhì)量的影響。方法：對32例既往化療失敗的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，口服吉非替尼250mg/d，服藥至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，觀察吉非替尼的療效和不良反應(yīng)，以及對患者生活質(zhì)量的影響。結(jié)果：30例可評(píng)價(jià)療效患者中，CR 2例，PR 12例，SD 5例，PD 11例。總有效率為46.7%（14/30），臨床獲益率為63.3%（19/30）。ECOG評(píng)分穩(wěn)定及改善率為78.1%（25/32）。最常見的不良反應(yīng)為皮疹（11/32）。結(jié)論：吉非替尼對化療耐醫(yī)科的中完期非小細(xì)胞肺癌療效確切，改善生活質(zhì)量，而且不良反應(yīng)輕，耐受性好，值得在臨床推廣應(yīng)用。

吉非替尼；非小細(xì)胞肺癌；表皮生長因子受體

無論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌均居全球惡性腫瘤首位[1]。其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%，Ⅲ～Ⅳ期患者占全部的70%～80%，5年生存率不足5%[2]。一線化療，為傳統(tǒng)的化療第三代藥物（吉西他濱、紫杉類、長春瑞濱）聯(lián)合鉑類或非鉑類組成，客觀有效率為30%～40%，2年生存率為10%～15%，中位生存時(shí)間為8～10個(gè)月[3]。一線治療失敗的患者，可供二線化療的方案少，效果差。我院2005年5月～2010年9月應(yīng)用吉非替尼治療晚期化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者32例，觀察其有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2005年5月～2010年9月共收治32例晚期非小細(xì)胞肺癌患者。其中，男16例，女16例；中位年齡60歲；所有患者均經(jīng)過組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；腺癌19例，細(xì)支氣管肺泡癌3例，鱗癌8例，肉瘤樣癌1例，癌肉瘤1例。均為第三代化療藥物（吉西他濱、紫杉類、長春瑞濱）聯(lián)合鉑類失敗的患者（經(jīng)CT或MRI證實(shí)為進(jìn)展），已經(jīng)停止化療1個(gè)月以上；預(yù)期生存超過3個(gè)月；至少有一個(gè)可測量病灶。所有患者中，二線治療13例，三線治療13例，四線治療4例，五線治療1例，6線治療1例。

1.2 方法

所有患者在停止化療藥物1個(gè)月后開始服用吉非替尼250 mg/d，持續(xù)服用直到腫瘤進(jìn)展或發(fā)生不能耐受的毒副反應(yīng)。服藥期間不接受其他抗腫瘤治療，但可鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)等對癥支持治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

服藥1個(gè)月時(shí)行影象學(xué)檢查，評(píng)價(jià)一次療效，如果有效，則繼續(xù)服用，以后每2個(gè)月復(fù)查一次CT，頭部病灶查MRI增強(qiáng)，如果無效則停藥。期間，如果出現(xiàn)不適加重，也需復(fù)查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展而停藥。按RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），疾病緩解率為（CR+PR）、疾病控制率為（CR+PR+SD）。不良反應(yīng)按《NCI常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》第3版評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

32 例患者中，可評(píng)價(jià)療效 30例，其中 CR 6.7%（2/30），PR 40.0%（12/30），SD 16.7%（5/30），PD 36.7%（11/30），臨床總緩解率為46.7%（14/30），疾病控制率為 63.3%（19/30）。TTP 6.2個(gè)月（1～18個(gè)月）。在二線治療13例患者中，有11例可評(píng)價(jià)療效。其中 CR 9.1%（1/11），PR 72.7%（8/11），SD 0（0/11），PD 18.2%（2/11），TTP 8.4個(gè)月。13例三線治療患者中，CR 0（0/13），PR 23.1%（3/13），SD 23.1%（3/13），PD 53.8%（7/13）。TTP 2.6個(gè)月。四線治療4例，其中SD 1例，PD 3例。五線治療1例，為SD。6線治療1例，但達(dá)到CR，緩解時(shí)間為9個(gè)月。在二線治療的患者中有1例患者，男性，53歲，第一次應(yīng)用該藥時(shí)，療效為CR，持續(xù)時(shí)間為18個(gè)月，停藥半年后進(jìn)展，再次口服IRESSA后療效評(píng)價(jià)為PR，持續(xù)時(shí)間為29個(gè)月，停藥3個(gè)月后進(jìn)展，再次應(yīng)用療效為SD，持續(xù)療效15個(gè)月；后進(jìn)展迅速，改化療。ECOG評(píng)分穩(wěn)定及改善為78.1%（25/32）。其中也包括2例細(xì)支氣管肺泡癌患者，用藥不足1個(gè)月，但癥狀等已經(jīng)明顯改善；而癥狀改善最快的患者在治療后10 h內(nèi)，就出現(xiàn)氣促、咳嗽和咯血改善。見表1。

2.2 不良反應(yīng)

本組患者皮疹是最常見的不良反應(yīng)，其中痤瘡樣皮疹發(fā)生率為34.4%（11/32），多為Ⅰ度和Ⅱ度，常見于顏面、前胸、后背、手足部位。應(yīng)用中藥外洗，方劑為：苦參15 g、馬齒莧30 g、百部 15 g、雙花 30 g、麥冬 30 g、菏葉 15 g、丁香 10 g、蒼耳子15 g，煮開，濾水洗臉，可反復(fù)應(yīng)用。對全身多處有皮膚反應(yīng)的患者，也可以用中藥洗澡。有效率為100%。但有1例77歲癌肉瘤患者出現(xiàn)嚴(yán)重的甲溝炎，導(dǎo)致發(fā)熱、指（趾）甲脫落。經(jīng)局部消毒處理、包扎、全身抗感染治療，對其他全身皮膚的皸裂、脫屑處給以外涂潤膚霜治療后，患者病情改善。再應(yīng)用上述湯藥外洗，效果較好，沒有因皮膚損害停止治療。目前仍在治療中，TTP已經(jīng)達(dá)10個(gè)月余。皮膚干燥，導(dǎo)致脫皮、皸裂2例（6.2%）。應(yīng)用上述藥物治療也效果很好。腹瀉6例（18.6%），應(yīng)用蒙脫石散療效較好，1例患者需要應(yīng)用易蒙停后好轉(zhuǎn)，但沒有影響繼續(xù)治療。惡心、嘔吐6例（18.6%），食欲有所下降。有1例患者二線應(yīng)用吉非替尼，早期咳嗽、呼吸困難等癥狀改善明顯，但在2個(gè)月左右，出現(xiàn)突然呼吸困難，查肺CT顯示為間質(zhì)性肺炎，停用吉非替尼，給以糖皮質(zhì)激素以及抗感染、吸氧等治療后，癥狀改善，后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素維持治療1個(gè)月，未再應(yīng)用吉非提尼治療，但該患者從應(yīng)用該藥到下次癥狀加重，中間長達(dá)210 d。在三線治療應(yīng)用DOC，效果也較好，沒有出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎加重的現(xiàn)象。1例77歲患者，女性，出現(xiàn)牙齒松動(dòng)，下頜骨疼痛，查X線無明顯的病變。見表2。

表 1 本組患者治療的近期療效[n（%）]

表 2 本組觀察的不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，盡管隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，方案的選擇上有所優(yōu)化，但在化療方案上不外乎吉西他濱、紫杉類、長春瑞濱、培每曲塞聯(lián)合鉑類或非鉑類組成，從有效率、生存期和1年生存率均很不理想。盡管有分子靶向藥物聯(lián)合化療上有所突破，例如Avastin 15 mg/kg聯(lián)合紫杉醇/卡鉑在晚期非鱗癌、無出血史和無腦轉(zhuǎn)移的患者中應(yīng)用[4]，但在有效率上也只有27%對10%，生存期為12.5個(gè)月對10.1個(gè)月，生存期也只延長了2.4個(gè)月，但在發(fā)展中國家，大部分患者是難以承受的，所以在國內(nèi)，大部分患者還是應(yīng)用三代的化療藥物和鉑或非鉑聯(lián)合治療，而對一線治療耐藥的患者，后續(xù)治療更顯重要，將擔(dān)負(fù)起控制疾病和延長生存，改善患者生存質(zhì)量的任務(wù)；而二線治療失敗后，還無有效的三線治療方案經(jīng)過一線洗禮的體質(zhì)加上疾病的打擊，要求二線的治療方案的毒性可以接受，是有一定療效的方案。

吉非替尼是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的ATP競爭，阻斷酪氨酸激酶的活性，阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長和進(jìn)展的關(guān)鍵過程[5-6]。國內(nèi)多家研究報(bào)道，吉非替尼二線或三線治療NSCLC的有效率為30%左右，臨床獲益率達(dá)60%左右[7-8]。本組研究中的臨床總緩解率為46.7%，疾病控制率為63.3%。TTP為6.2個(gè)月。并且觀察到，即使是多線治療，仍可取得療效，毒副反應(yīng)可以接受，ECOG評(píng)分和癥狀的改善也較好，對患者的體質(zhì)狀態(tài)要求不高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，在二線及二線以上治療的患者，即使是分期晚，一般狀況差，也可以選擇IRESSA。對于常見的皮膚毒性，哪怕為甲溝炎，應(yīng)用涼血的中藥外洗，效果很好。皮膚可以恢復(fù)光澤及白皙；但要注意，本組有1例患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，危及患者生命，及時(shí)查肺CT發(fā)現(xiàn)后及時(shí)治療，后續(xù)的生存仍很好。提示，一旦出現(xiàn)氣促和呼吸困難加重，和原有的疾病病程不符，要立即行肺CT，以便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理。

綜上所述，對晚期化療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者，吉非替尼療效較好，患者耐受性好，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[1]孫燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:388-424.

[2]陳東升,郁小鳳.吉非替尼治療對化療耐藥的中晚期非小細(xì)胞肺癌62例療效分析[J].安徽醫(yī)學(xué),2009,31(2):119-121.

[3]韋淑貞,山順林.非小細(xì)胞肺癌多學(xué)科治療的新進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2010,18(4):828－830.

[4]Sandler AB,Gray R,Brahmer J,et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].N Engl Med,2006,355:2542-2550.

[5]Han SW,Hwang PG,Chung DH,et al.Epidermal growth factor receptor(EGFR)downstream molecules as response predictive markers for gefitinib in chemotherapy-resistant non-small-cell lung cancer[J].Int J Cancer,2005,113(1):109-115.

[6]Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.Gefitinib plus Kest supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-smallcell-lung cancer:result from a randomized,placedbo controlled,multticentre study(iressa survival evaluation in lung cancer)[J].Lancet,2005,366(9496):1527-1537.

[7]林麗姍,張力,趙洪云,等.吉非替尼治療化療失敗局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌療效及生存的預(yù)測因素[J].中國肺癌雜志,2007,10(5):411-417.

[8]管忠震,張力,李龍蕓,等.吉非替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌在中國的臨床研究[J].癌癥,2005,24(8):980-984.

R734.2

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1673-7210（2011）03（b）-150-02

周彩云，副主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科。

2010-10-09）