劉袁媛，張文宏，王馮濱

1. 上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508； 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes，LM，亦稱產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌)為食源性致病菌，可引起血流感染及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，病死率高。近年來歐美國家常有發(fā)生，國內(nèi)報(bào)道較少。李斯特菌腦膜腦炎與其他細(xì)菌性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、隱球菌腦膜炎及病毒性腦膜腦炎相比，臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸仍有差別。本文報(bào)道1例治療成功的重癥李斯特菌腦膜腦炎，并總結(jié)該病的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及治療轉(zhuǎn)歸。

1 臨床資料

患者，女性，41歲，菲律賓籍，因“發(fā)熱、頭痛2周”于2010年11月10日由外院轉(zhuǎn)入我院?；颊哂?010年10月25日無明顯誘因出現(xiàn)乏力、發(fā)熱，體溫38 ℃，伴有頭痛、惡心、嘔吐(非噴射性)，到附近醫(yī)院就診，考慮“呼吸道感染”，予頭孢類抗生素治療4 d，病情無好轉(zhuǎn)，仍有發(fā)熱、頭痛。2010年11月3～10日在外院住院治療，頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示“顱內(nèi)未見明顯信號改變”。白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.85×109/L，中性粒細(xì)胞55.3%。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)252/48 u/L，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)47.24 mg/L，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)71 mm/h，乙型肝炎病毒標(biāo)志物(hepatitis B virus marker，HBV-M)陰性。胸片提示“兩肺紋理增多”。純化蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)試驗(yàn)陰性，T-SPOT.TB試驗(yàn)陰性?？紤]“病毒性腦炎”。予阿昔洛韋、頭孢曲松(羅氏芬)及甘露醇、地塞米松等治療，無明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.22×109/L，中性粒細(xì)胞68.1%，ALT/AST 146/31 u/L。腰穿腦脊液示蛋白524 mg/L、糖2.17 mmol/L、氯化物119 mmol/L。潘氏試驗(yàn)(±)，隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)陰性?？紤]“結(jié)核性腦膜炎可能性大”，轉(zhuǎn)入我院。

既往體健，否認(rèn)結(jié)核接觸史。出生并生長于菲律賓，在上海從事外籍家政工作。入院體檢：體溫36.5 ℃，發(fā)育正常，神志清，精神差，尚可應(yīng)答；頸抵抗，眼裂大小不對稱，左側(cè)眼瞼小且下垂，右側(cè)眼瞼閉合障礙，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，對光反射遲鈍；克氏征陰性，布氏征陰性，雙側(cè)巴賓斯基征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：入院血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.6×109/L，中性粒細(xì)胞86.4%，ALT/AST 134/24 u/L。腰穿腦脊液檢查顯示壓力160 mmH2O，無色透明，蛋白457 mg/L，氯化物120 mmol/L，糖2.0 mmol/L(同步血糖6.7 mmol/L)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)110×106/ L，其中多核細(xì)胞55%；一般菌涂片、抗酸染色涂片及隱球菌涂片均為陰性；乳膠凝集試驗(yàn)陰性。入院第2天頭顱MRI提示“延髓及小腦蚓部、右側(cè)小腦半球病變，考慮感染性病變”(圖1)。胸片提示“右中上肺野炎癥”。結(jié)核性腦膜炎及治療后的化膿性腦膜炎均不能排除，予頭孢曲松鈉抗感染及異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合抗結(jié)核治療，并予小劑量地塞米松(5 mg/d)減輕炎癥反應(yīng)。但患者病情逐漸加重，意識障礙加深，出現(xiàn)呼之不應(yīng)。入院第4天復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.6×109/L，中性粒細(xì)胞83.5%，ALT/AST 83/28 u/L。入院第5天腰穿復(fù)查腦脊液，顯示壓力120 mmH2O，無色透明，蛋白342 mg/L，氯化物120 mmol/L，糖4.24 mmol/L(同步血糖13.1 mmol/L)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)120×106/L，淋巴細(xì)胞85%；一般菌涂片為革蘭陽性桿菌，抗酸染色涂片及隱球菌涂片均為陰性；乳膠凝集試驗(yàn)陰性；病理檢查未見脫落細(xì)胞，可見淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞；腦脊液及血寄生蟲抗體陰性。入院第6天腦脊液培養(yǎng)為革蘭陽性桿菌：LM。考慮污染可能性小，結(jié)合藥敏試驗(yàn)停用頭孢曲松鈉、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、地塞米松，予去甲萬古霉素聯(lián)合利福平抗感染治療。入院第7天患者體溫升至40 ℃，心率160次/min，呼之不應(yīng)，壓眶反射消失，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，對光反射遲鈍；白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.5×109/L，中性粒細(xì)胞83.4%，ALT/AST 35/35 u/L。2010年11月18日(入院第8天)再次腰穿復(fù)查腦脊液，顯示壓力350 mmH2O，無色透明，蛋白514 mg/L，氯化物114 mmol/L，糖6.63 mmol/L(同步血糖8.8 mmol/L)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)160×106/L，淋巴細(xì)胞85%。組織全院討論后予氨芐西林鈉-舒巴坦鈉聯(lián)合硫酸異帕米星抗感染治療，停用去甲萬古霉素及利福平。當(dāng)日下午患者呼吸頻率明顯減少，呼吸淺慢，兩肺啰音明顯，血氧飽和度下降，血壓下降，血?dú)夥治鰌H 7.18，提示“嚴(yán)重呼吸性酸中毒合并代謝性堿中毒”，予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。插管后患者體溫峰值逐日下降，插管后第1天復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.3×109/L，中性粒細(xì)胞74%。插管后第4天患者可睜眼、微笑，兩下肢有無意識性活動，自主呼吸次數(shù)仍少。插管后第5天患者再次出現(xiàn)高熱，最高體溫39.4 ℃；白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.48×109/L，中性粒細(xì)胞82.9%；痰涂片找到革蘭陰性桿菌，培養(yǎng)為銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)加用替卡西林鈉-克拉維酸鉀抗感染治療。插管10 d后患者病情好轉(zhuǎn)，拔除氣管插管，停止呼吸機(jī)輔助通氣。拔管后痰涂片見真菌菌絲及孢子，尿培養(yǎng)見白假絲酵母，加用氟康唑治療。氨芐西林鈉-舒巴坦鈉聯(lián)合硫酸異帕米星抗感染治療2周后，于2010年12月3日停用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉，繼續(xù)替卡西林鈉-克拉維酸鉀+硫酸異帕米星抗感染治療?；颊唧w溫逐漸恢復(fù)正常，自主呼吸平穩(wěn)，四肢自主活動逐漸增多，左側(cè)肢體活動較右側(cè)多。2010年12月8日(抗感染治療3周)，患者病情好轉(zhuǎn)。復(fù)查頭顱MRI提示“延髓及小腦蚓部、右側(cè)小腦半球病變，與2010年11月12日MRI相比病灶有進(jìn)展”(圖2)。2010年12月11日復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.32×109/L，中性粒細(xì)胞64.7%，ALT/AST41/27 u/L，血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)3.41 mmol/L，血清肌酐(serum creatinin，Scr)24 μmol/L。2010年12月12日(患者病程7周)復(fù)查腰穿腦脊液，提示腦脊液壓力80 mmH2O，無色透明，蛋白742 mg/L，氯化物125 mmol/L，糖2.5 mmol/L(同步血糖5.3 mmol/L)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)12×106/L(較前顯著降低，接近正常)；一般菌、抗酸桿菌及隱球菌涂片均為陰性?；颊吣X脊液變化見表1。2010年12月18日(患者總病程8周，抗LM治療4周)病情明顯好轉(zhuǎn)，在菲律賓醫(yī)務(wù)人員陪同下回國繼續(xù)治療。出院時(shí)無發(fā)熱，神志清，精神佳，可言語；右側(cè)鼻唇溝淺，右側(cè)角膜反射遲鈍；四肢活動可，右側(cè)肢體肌力仍較左側(cè)弱。

圖1 頭顱MRI(2010年11月12日)

Fig.1 Head MRI (12 November, 2010)

圖2 頭顱MRI(2010年12月8日)

Fig.2 Head MRI (8 December, 2010)

2 討論

李斯特菌屬分為2群7種，廣泛分布于土壤、動物等自然界中，其中僅LM(圖3)對人類致病。LM為短小的革蘭陽性無芽胞桿菌，陳舊培養(yǎng)物有時(shí)變?yōu)楦锾m染色陰性。該菌生長最適溫度為30～37 ℃，能在普通冰箱4 ℃生長，是典型的耐冷性細(xì)菌。主要通過食入被LM污染的蔬菜、動物制品、乳制品等傳播。易感人群為老年人、新生兒、孕婦及其他免疫低下人群，可引起腦膜炎、腦膜腦炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等。經(jīng)過治療，總體病死率仍高達(dá)24%～62%[1-5]。該菌為胞內(nèi)寄生菌，可在巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞內(nèi)增殖。根據(jù)菌體抗原和鞭毛抗原不同，LM分為16個(gè)血清型，其中4b、1/2a、1/2b為主要致病血清型。近年來，LM感染在歐美國家常有發(fā)生，在法國、美國、加拿大等發(fā)達(dá)國家發(fā)病率為0.2/10萬[6]。由于LM感染病死率高、危害大，并已成為全球性疾病，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將其列為20世紀(jì)90年代四大食源性致病菌之一。

圖3 單核細(xì)胞增多性李斯特菌(血平板)

Fig.3Listeramonocytogenesculture in blood plate

該患者院外急性起病，住院10 d。從頭顱MRI提示“未見異?！钡斤B內(nèi)出現(xiàn)明顯病灶，抗病毒、抗結(jié)核治療效果均不佳，病情進(jìn)行性加重，應(yīng)考慮急性化膿性腦膜炎可能大。患者在院外曾使用頭孢類抗感染藥物治療，頭孢類抗生素對LM無效，但有一定通過血-腦屏障的作用，故患者腦脊液常規(guī)、生化表現(xiàn)不典型。77%的李斯特菌腦膜腦炎患者腦神經(jīng)受累[7]，其中動眼神經(jīng)及面神經(jīng)最易受累。該患者入院前即有右側(cè)面部麻木、雙眼水平眼震及旋轉(zhuǎn)眼震、右側(cè)中樞性面舌癱、右面部針刺覺過敏；入院時(shí)可見雙側(cè)眼瞼大小不一、左側(cè)眼瞼下垂、右側(cè)眼瞼閉合障礙，表明患者動眼神經(jīng)及面神經(jīng)較早受累，提示遇到類似病例應(yīng)考慮到該病可能。

李斯特菌腦膜腦炎與結(jié)核性腦膜炎、隱球菌腦膜炎及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查結(jié)果方面較難鑒別。確診依賴腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)。當(dāng)腦脊液培養(yǎng)見革蘭陽性桿菌時(shí)不能隨意判斷為標(biāo)本污染；當(dāng)初次培養(yǎng)為革蘭陰性桿菌，轉(zhuǎn)血平板培養(yǎng)為革蘭陽性桿菌時(shí)更應(yīng)考慮到該菌感染的可能。治療首選氨芐西林或青霉素G，第1、2、3代頭孢無效；可聯(lián)合使用甲氧芐啶和磺胺甲基異唑[8]，報(bào)道耐藥的文獻(xiàn)少見。有報(bào)道氟喹諾酮類、氨基糖苷類和利福平有一定抗菌作用。該患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果：紅霉素、氯霉素、利奈唑胺、去甲萬古霉素敏感；頭孢曲松、頭孢吡肟耐藥。我們選擇氨芐西林鈉-舒巴坦鈉(1.5 g，靜脈滴注，每6 h 1次)聯(lián)合硫酸異帕米星(0.4 g，靜脈滴注，每日1次)，兩者有協(xié)同作用；療程2～3周，免疫功能低下者延長至6周。該患者經(jīng)抗感染治療3周病情好轉(zhuǎn)，恢復(fù)意識并撤除氣管插管，停止呼吸機(jī)輔助通氣；但復(fù)查頭顱MRI提示病灶進(jìn)展，不排除合并其他病變可能。

LM感染多發(fā)生在老人、新生兒、孕婦及其他免疫低下人群，與生食及食品預(yù)加工、儲存、冷藏不當(dāng)?shù)扔嘘P(guān)。由于飲食習(xí)慣不同，故歐美發(fā)達(dá)國家發(fā)病率高于亞洲國家。該患者為中年女性，免疫力正常，尚找不到易感因素。患者發(fā)病前2周曾與朋友同時(shí)食用從冰箱中取出的蝦(經(jīng)過微波爐加熱)，并出現(xiàn)腹瀉；發(fā)病前曾到虹橋牙病防治所行牙神經(jīng)修復(fù)，這些可能均為此次發(fā)病的誘因。LM感染與現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)改變，胃潰瘍、十二指腸潰瘍患者增加，服用質(zhì)子泵抑制劑患者增多，胃酸分泌減少，導(dǎo)致LM在胃中清除減少有關(guān)。另外糖尿病、慢性肝病、肝硬化增多，可能也增加了對該菌的易感性[9]。

表1 腦脊液變化

Tab.1 Changes in cerebral spine fluid

Lumbar puncture2010-11-112010-11-152010-11-182010-12-12AppearanceColorlessColorlessColorlessColorlessPressure (mmH2O)16012035080Leukocyte counting (×106/L)11012016012Classification of leukocytePolynuclear cell 55%Lymphocyte 85%Lymphocyte 85%Protein content (mg/L)457342514742Glucose content (mmol/L)2.04.246.632.5Blood glucose (mmol/L)6.713.18.85.3Chloride (mmol/L)120120114125Gram staining-+--Smear culture for Mycobacterium tuberculosis----Smear culture for cryptococcus----Culture-Listeria--Latex agglutination test for cryptococcal antigen---NDCellsNDLymphocyteLots of lymphocytesNDParasiteNDAntibody(-)NDND

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