王力，楊志信

(陜西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，西安 710061)

新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good manufacturing practices，GMP)已經(jīng)頒布執(zhí)行，在征求意見的過程中，引發(fā)了業(yè)界的熱烈討論。不同的聲音此起彼伏，以下是筆者對(duì)新版GMP的理解和建議。

1 新版GMP的主要的變化

1.1 注重藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和完善

新版GMP對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理和質(zhì)量控制賦予新的內(nèi)涵，并提出更為細(xì)致的要求，如偏差處理、風(fēng)險(xiǎn)管理、OOS(指所有超出標(biāo)準(zhǔn)或由法規(guī)、法定方法或制造商規(guī)定的可接受限度的所有可疑的結(jié)果)處理、質(zhì)量回顧等內(nèi)容單列為一個(gè)章節(jié)放到質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系中。

1.2 提高對(duì)各類人員的要求 新版的GMP突出了人員的作用，強(qiáng)調(diào)各關(guān)鍵崗位的人員要求。如對(duì)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的學(xué)歷由過去的大專以上提高到本科以上，并增加了對(duì)質(zhì)量受權(quán)人的要求。

1.3 潔凈室的凈化級(jí)別采用了歐盟的標(biāo)準(zhǔn) 新版GMP對(duì)潔凈室的凈化級(jí)別采用A，B，C和D四級(jí)歐盟標(biāo)準(zhǔn)。A級(jí)相當(dāng)于我國(guó)的100級(jí);B級(jí)也屬于原來的100級(jí)，分為動(dòng)態(tài)和靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn);C級(jí)相當(dāng)于我國(guó)的10 000級(jí)，有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn);D級(jí)相當(dāng)于100 000級(jí)［1］。

從表1可知，對(duì)于非最終滅菌的無菌制劑來講變化較大，面臨著艱巨的改造任務(wù)［2］。

2 當(dāng)前不同意見焦點(diǎn)

有學(xué)者指出，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在接受歐盟GMP思想理念時(shí)并不一定要采用它的全部做法［3］。如新版GMP完全照搬歐盟GMP中對(duì)潔凈室潔凈度級(jí)別的要求，用A、B、C和D四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)替代我國(guó)現(xiàn)行GMP中相關(guān)的規(guī)定。該文指出我國(guó)1998年版GMP參照美國(guó)GMP中1萬級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)并無不妥，新版GMP在沒有任何說明的情況下將其改為B級(jí)無任何必要。歐盟GMP的B級(jí)，靜態(tài)(即不生產(chǎn))時(shí)為100級(jí)，動(dòng)態(tài)(生產(chǎn))時(shí)相當(dāng)于1萬級(jí)。既然生產(chǎn)時(shí)允許背景為1萬級(jí)，而不生產(chǎn)時(shí)反而要求達(dá)到100級(jí)。如果我國(guó)現(xiàn)行規(guī)定并不影響產(chǎn)品質(zhì)量，還有必要改用歐盟標(biāo)準(zhǔn)管理嗎?從另一方面講，新版GMP采用歐盟標(biāo)準(zhǔn)則意味著我國(guó)絕大多數(shù)此類潔凈室都要重新改造，而改造并不只是增加幾十次換氣那么簡(jiǎn)單。

另有專家提出，A級(jí)條件下“凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)”在我國(guó)現(xiàn)階段無法實(shí)施。

有人對(duì)新版GMP增加的“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的要求提出質(zhì)疑，認(rèn)為在當(dāng)前情況下國(guó)內(nèi)企業(yè)匆忙載入值得商榷［3］。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理涉及藥品研發(fā)、廠房設(shè)計(jì)、物料管理、生產(chǎn)過程、檢驗(yàn)監(jiān)管等多方面。從歐盟GMP指南附錄20可知，這項(xiàng)工作專業(yè)性非常強(qiáng)，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)此知之甚少，需要借助社會(huì)資源。開展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理需要花費(fèi)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間熟悉、準(zhǔn)備。提倡質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是具有前瞻性的GMP管理要求，在國(guó)內(nèi)要有一個(gè)學(xué)習(xí)普及的過程。

表1 1998版GMP與新版GMP對(duì)非最終滅菌的無菌制劑所需潔凈的要求

3 對(duì)新版GMP變化的理解

實(shí)施GMP的目的是通過防止污染和差錯(cuò)來保證藥品質(zhì)量。GMP對(duì)藥品質(zhì)量的承諾，不是像傳統(tǒng)生產(chǎn)管理中以每一生產(chǎn)批為質(zhì)量保證單位，而是要確保每一支針、每一粒藥都必須安全、有效，這就是推行GMP的終極目標(biāo)。只有不斷提高無菌生產(chǎn)的保障水平，才能保證生產(chǎn)質(zhì)量萬無一失。我國(guó)在GMP認(rèn)證檢查中沒有發(fā)現(xiàn)因采用背景1萬級(jí)而引起無菌產(chǎn)品不安全、不合格的質(zhì)量事故，不說明我國(guó)現(xiàn)行規(guī)定并不影響產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)行1998年版GMP的實(shí)施過程中，由于沒有強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)100級(jí)，操作人員往往在100級(jí)層流下操作，給產(chǎn)品帶來極大的安全隱患?，F(xiàn)有的生產(chǎn)企業(yè)絕大多數(shù)達(dá)不到新版GMP所要求的A級(jí)條件，確實(shí)需要有較大的投入進(jìn)行改造。為了達(dá)到確保每一支針、每一粒藥都必須安全、有效，必要的投入是應(yīng)該的?！案深A(yù)受限的屏障系統(tǒng)(restrictive access barrier system，RABS)”的新型隔離裝置，是解決A級(jí)條件下“凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)”有效措施。

況且1998年版GMP尚有許多待改進(jìn)之處，尤其是許多條款缺乏具體實(shí)際要求和內(nèi)容。通過吸取國(guó)際科學(xué)管理理念，及時(shí)修訂GMP標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)管理水平與國(guó)際接軌，為我國(guó)制藥業(yè)的國(guó)際化創(chuàng)造條件［4］。

新版GMP提出“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的基本要求，是將我國(guó)的GMP實(shí)施推向了一個(gè)新的高度的理念。雖然這項(xiàng)工作十分專業(yè)，也非常復(fù)雜。國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)此知之甚少，需要借助社會(huì)資源。但這一觀念的引入，使我們找到實(shí)施GMP的精髓。業(yè)內(nèi)人士常說，合格的藥品是生產(chǎn)出來的。要生產(chǎn)出合格的藥品，就要對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行嚴(yán)格的控制，而生產(chǎn)過程進(jìn)行的控制靠的是完備的文件體系的執(zhí)行，而文件體系的建立，正是要以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估為依據(jù)來制定。沒有經(jīng)過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估而建立的文件系統(tǒng)，只是流于形式，效果適得其反。所以說，“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”是國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)必須邁過的一個(gè)坎。

新版GMP不僅對(duì)人員的資質(zhì)提出了更高的要求，而且對(duì)人員的職責(zé)有具體的規(guī)定，這樣的責(zé)任制度很大程度上保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，避免現(xiàn)行GMP里只對(duì)人員的任職資格(學(xué)歷水平)有詳細(xì)規(guī)定，但對(duì)任職人員的職責(zé)卻少有約束的狀態(tài)［5］。

4 新版GMP修訂中存在的問題

新版GMP的修訂程序有商榷之處。首先應(yīng)該有一個(gè)明確的起草原則，對(duì)1998年版GMP頒布執(zhí)行10 a來存在的問題匯總分析，有哪些問題在1998年版中沒有涉及應(yīng)予以補(bǔ)充完善，有哪些方面應(yīng)與國(guó)際接軌。即使全面與國(guó)際接軌，采用歐盟標(biāo)準(zhǔn)，這樣重大的修改，起草人必須提出必要的理由和可行性研究報(bào)告，以供生產(chǎn)企業(yè)討論和國(guó)家主管部門決策。政府對(duì)企業(yè)的要求或期望與企業(yè)最大限度地降低成本追求利潤(rùn)的矛盾始終在尋找一個(gè)平衡點(diǎn)，這一平衡點(diǎn)與國(guó)家的經(jīng)濟(jì)狀況密切相關(guān)。隨著社會(huì)的進(jìn)步、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、國(guó)力的增強(qiáng)，某些方面可以進(jìn)一步與國(guó)際靠攏。但是，新版GMP是在形成了專家意見稿以后才對(duì)全社會(huì)征求意見，其主要目的是了解新版GMP頒布后對(duì)企業(yè)的影響，而不是強(qiáng)調(diào)1998年版有哪些問題要解決，筆者認(rèn)為有本末倒置之嫌。

5 嚴(yán)格執(zhí)行GMP是最終目的

我國(guó)推行GMP工作已有20余年，實(shí)施效果依然不盡如人意［5］。應(yīng)該看到強(qiáng)制實(shí)施GMP認(rèn)證以來，藥品質(zhì)量事故依然屢有發(fā)生，一定程度上反映出藥品質(zhì)量并沒有因?yàn)橥菩蠫MP而得到保證。這種情況說明企業(yè)對(duì)GMP的要求只知其然，而不知其所以然，GMP的理念尚未真正深入人心，體現(xiàn)到企業(yè)的具體行動(dòng)中來。因此，僅僅依靠GMP與國(guó)際接軌并不能縮小我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)與發(fā)達(dá)國(guó)家在質(zhì)量管理方面存在的實(shí)際差距。只有以發(fā)達(dá)國(guó)家GMP的理念，全面提高從業(yè)人員對(duì)GMP的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)執(zhí)行和監(jiān)督力度，才是我國(guó)深化實(shí)施GMP的當(dāng)務(wù)之急。我國(guó)GMP的實(shí)施不是標(biāo)準(zhǔn)高低的問題而是執(zhí)行力的問題，在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，質(zhì)量管理人員數(shù)量不足與素質(zhì)不高是一個(gè)長(zhǎng)期存在的問題，甚至有些質(zhì)量管理人員不能履行自己的職責(zé)。有些企業(yè)看到新版GMP增加質(zhì)量管理部門的管理內(nèi)容，竟要減少質(zhì)量品質(zhì)保證人員的工作量，以應(yīng)付新版GMP頒布執(zhí)行以后帶來的工作量的增加。

一個(gè)完善的制度，一個(gè)可行的法規(guī)，如果沒有一個(gè)強(qiáng)有力的監(jiān)督體系去推動(dòng)它的執(zhí)行，這一制度或法規(guī)的效果一定會(huì)大打折扣。只有全面提高對(duì)GMP的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)執(zhí)行和監(jiān)督力度，才能使推行和實(shí)施新版GMP的目標(biāo)得以落實(shí)。

［1］徐英.新版GMP陷入拉鋸戰(zhàn)［J］.中國(guó)醫(yī)院院長(zhǎng)，2009，5(12):82－84.

［2］王萍.對(duì)新版GMP下鋁塑復(fù)合蓋滅菌處理方式及設(shè)備的探討［J］.機(jī)電信息，2010，17(263):19－22.

［3］繆德驊.新版GMP首先應(yīng)符合中國(guó)國(guó)情［J］.上海醫(yī)藥，2009，30(7):307－308.

［4］張龍濤.我國(guó)GMP與ICH Q7A的對(duì)比分析［J］.西北藥學(xué)雜志，2009，24(3):218－220.

［5］吳惠芳.接軌從這里開始:“動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”——我國(guó)的GMP與國(guó)際cGMP比較［N］.醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2005－06－01(09).