王麗紅 周守靜 王 炫

預(yù)防圍術(shù)期出血療效確切的藥物首推抑肽酶，但會增加腎功能衰竭和腦血管事件的風(fēng)險[1]，中國食品藥品監(jiān)督管理局于2007年11月暫停抑肽酶的生產(chǎn)和銷售。氨甲環(huán)酸(TA)與抑肽酶相比，止血效果類似，但血栓、過敏等不良反應(yīng)事件遠(yuǎn)少于抑肽酶[2]。

國外成人資料[3]顯示，TA負(fù)荷量10 mg·kg-1繼以維持量1 mg·kg-1·h-1即可顯著減少心臟手術(shù)患者術(shù)后失血量。Chauhan等[4]報道150例先天性心臟病(先心病)患兒，比較4種不同給藥方式。對照組：予生理鹽水；單次給藥組：麻醉誘導(dǎo)后予TA 50 mg·kg-1；2次給藥組：麻醉誘導(dǎo)后予TA 20 mg·kg-1、肝素魚精蛋白中和后予20 mg·kg-1；3次給藥組：麻醉誘導(dǎo)后予TA 10 mg·kg-1、預(yù)充液予10 mg·kg-1、肝素魚精蛋白中和后予10 mg·kg-1；連續(xù)給藥組：TA負(fù)荷量10 mg·kg-1繼以維持量1 mg·kg-1·h-1。結(jié)果顯示對照組關(guān)胸時間最長、術(shù)后24 h引流量最多，輸血量最多，3次給藥組最優(yōu)，依次為2次給藥組、連續(xù)給藥組和單次給藥組。本研究前期[5]對80例嬰兒的房、室間隔缺損手術(shù)中予TA的療效進(jìn)行RCT研究，TA總量90 mg·kg-1，分3次，依次在術(shù)前、預(yù)充液中、體外循環(huán)后每次給予30 mg·kg-1，結(jié)果顯示TA組術(shù)后24 h出血量減少24%。Williams等[6]研究認(rèn)為，體重、年齡、體外循環(huán)時間及病情嚴(yán)重程度均為術(shù)后出血的危險因素，嬰兒術(shù)后凝血功能異常更為嚴(yán)重，其中體外循環(huán)時間與體重可作為術(shù)后出血的預(yù)測指標(biāo)。該研究還發(fā)現(xiàn)體重<8 kg的患兒術(shù)后凝血功能異常更為顯著，24 h胸腔引流量更多，需要更多的輸血治療。

目前，國際上兒童心臟手術(shù)中使用TA的有效劑量和給藥方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，特別是體重<10 kg的先心病手術(shù)患兒應(yīng)用TA的有效劑量和給藥方式值得進(jìn)一步探討。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 對術(shù)前明確診斷為先心病擇期手術(shù)的體重<10 kg的患兒，在不同先心病手術(shù)所需要的基礎(chǔ)麻醉過程中，在隨機(jī)化方案下，連續(xù)或分次給予TA或給予生理鹽水，主要觀察術(shù)后出血量和異體血制品輸注量，以及抗纖溶指標(biāo)D-二聚體、炎癥因子水平，手術(shù)并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)先心病擇期手術(shù)并簽署手術(shù)和麻醉知情同意的患兒；②體重<10 kg。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下任意1項者被排除：①既往有心臟手術(shù)史；②肝、腎功能嚴(yán)重受損；③嚴(yán)重凝血功能障礙；④嚴(yán)重過敏體質(zhì)；⑤近期有抗凝藥物治療史。

1.4 樣本量的計算 以文獻(xiàn)[7]報道先心病手術(shù)TA止血有效率為24%，若要求犯Ⅰ類錯誤的概率不超過5%，犯Ⅱ類錯誤的概率不超過20%，即α=0.05，β=0.8水平，根據(jù)兩樣本率比較樣本量的估計公式計算，每組樣本量至少為34例。

1.5 隨機(jī)分配原則 以STATA 8.0軟件產(chǎn)生隨機(jī)序列，隨機(jī)分為3組。

1.6 麻醉、手術(shù)和體外循環(huán)方法

1.6.1 麻醉方法 所有患兒免用術(shù)前藥。麻醉誘導(dǎo)采用靜脈吸入復(fù)合，根據(jù)病情選擇七氟醚3%～8%吸入或不同鎮(zhèn)靜劑(包括異丙酚1～2 mg·kg-1或氯胺酮1～2 mg· kg-1或嗎啡20～50 μg·kg-1)，并予羅庫溴銨0.6～1.0mg·kg-1,芬太尼2～5 μg·kg-1。術(shù)中予七氟醚、異丙酚、羅庫溴銨和芬太尼維持。芬太尼總量達(dá)到30～50 μg·kg-1。 術(shù)中常規(guī)監(jiān)測EEG、脈搏氧飽和度、橈動脈壓、中心靜脈壓、鼻咽溫、膀胱溫，間斷行血?dú)夥治觥?/p>

1.6.2 手術(shù)方法和體外循環(huán)技術(shù) 手術(shù)由相對固定的若干組外科醫(yī)生進(jìn)行。采用標(biāo)準(zhǔn)胸骨正中切口，妥善止血后注射肝素400 U·kg-1抗凝，ACT值>480 s時行體外循環(huán)轉(zhuǎn)流。 體外循環(huán)中均使用Jostra HL30人工心肺機(jī)，Terumo RX-05氧合器，F(xiàn)AF-3型動脈微栓過濾器和1/4英寸配套管道及Jostra BC60血液超濾器。預(yù)充液包括肝素1 500 U和300 mL庫存少漿血和300 mL新鮮冰凍血漿。3組患兒均按照3 mL·kg-1加入20%甘露醇，必要時加入5%碳酸氫鈉。流量控制在2.4～3.2 L·min-1·m-2(37℃)至0.75 L·min-1·m-2(18℃)。血?dú)夤芾聿捎胊-穩(wěn)態(tài)方法。改良超濾結(jié)束后按照魚精蛋白和肝素1∶1.3的比例中和體內(nèi)肝素。若ACT值>140 s，追加魚精蛋白每次0.5～1 mg·kg-1，總量不超過2 mg·kg-1。心肌保護(hù)技術(shù)采用4℃ HTK液按20～40 mL·kg-1劑量單次順行從主動脈根部灌注。

1.6.3 術(shù)后監(jiān)護(hù) 常規(guī)監(jiān)測EEG、脈搏氧飽和度、橈動脈壓、中心靜脈壓，間斷行血常規(guī)、肝功能、腎功能和動脈血?dú)夥治觥＝o予必要的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療，待血流動力學(xué)穩(wěn)定、自主呼吸恢復(fù)后拔除氣管插管。

1.7 干預(yù)措施

1.7.1 連續(xù)TA組 TA劑量依據(jù)文獻(xiàn)[8]，TA稀釋為20 mL。麻醉誘導(dǎo)后予TA(商品名妥塞敏，第一三共株式會社有限公司生產(chǎn)，批號YJA0229,規(guī)格1 g·10 mL-1)30 mg·kg-1,外周靜脈微量泵20 min輸注完畢，繼以16 mg·kg-1·h-1維持至手術(shù)結(jié)束，2 mg·kg-1加入預(yù)充液中，體外循環(huán)結(jié)束后外周靜脈微量泵生理鹽水20 mL，20 min輸注完畢。

1.7.2 分次TA組 TA劑量依據(jù)我院2008年后臨床施行劑量[5]，TA稀釋為20 mL。麻醉誘導(dǎo)后予TA 30 mg·kg-1,外周靜脈微量泵20 min輸注完畢，繼以生理鹽水16 mg·kg-1·h-1維持至手術(shù)結(jié)束，體外循環(huán)開始前TA 30 mg·kg-1加入預(yù)充液中，體外循環(huán)結(jié)束時TA 30 mg·kg-1,外周靜脈微量泵20 min輸注完畢。

1.7.3 對照組 予生理鹽水替代，給藥方法和容量同連續(xù)TA組。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 主要觀察指標(biāo) ①術(shù)后出血量：胸腔和心包引流量的總和。分別于術(shù)后6和24 h觀察記錄。外科原因?qū)е碌拇蟪鲅辉诮y(tǒng)計范圍(術(shù)后出血量≥5 mL·kg-1·h-1并且紅細(xì)胞壓積比進(jìn)行性下降，持續(xù)2～3 h)。②術(shù)后異體血制品輸注量：記錄輸注異體血制品的數(shù)量，包括濃縮WBC、新鮮冰凍血漿、PLT和凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原和冷沉淀物。輸血指征為：當(dāng)紅細(xì)胞壓積比<0.3時輸注濃縮RBC；當(dāng)PT>25 s或任何時間的出血量>4 mL·kg-1·h-1時輸注新鮮冰凍血漿；PLT<50×109·L-1時輸PLT。凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原的輸注由心臟重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)生根據(jù)臨床需要決定。

1.8.2 次要觀察指標(biāo) ①D-二聚體：分別在術(shù)前、體外循環(huán)中、術(shù)后6和24 h采集血液樣本，采用ELISA雙抗體夾心法測定。②炎癥因子測定：分別在術(shù)前，術(shù)后即刻、6、12和24 h測定血IL-8、CRP和WBC計數(shù)。血標(biāo)本抗凝離心分離后于-70℃保存，標(biāo)本收集完畢后統(tǒng)一測定。IL-8采用雙抗體夾心ELISA法測定。

1.8.3 手術(shù)并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng) 至出院時，術(shù)后機(jī)械通氣時間、心臟重癥監(jiān)護(hù)時間、腎功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、再次開胸止血病例數(shù)和住院病死率。術(shù)后腹膜透析或手術(shù)前后SCr差值≥5 mg·L-1(44 μmmol·L-1)定義為腎功能障礙。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥定義為有抽搐表現(xiàn)或必要時行CT證實(shí)有顱內(nèi)出血和腦水腫。外科原因?qū)е碌拇蟪鲅?/p>

2 結(jié)果

2.1 基線資料 2008年9月至2009年5月我院心臟外科住院先心病擇期手術(shù)的患兒120例入組，年齡10 d至2歲11個月，術(shù)前診斷包括法洛四聯(lián)癥26例，完全性肺靜脈異位引流14例，重度肺動脈瓣狹窄13例，完全性房、室間隔缺損12例，完全性大動脈錯位7例，主動脈弓縮窄伴室間隔缺損6例 ，室間隔缺損伴肺動脈高壓28例，房間隔缺損伴肺動脈高壓14例 。全部患兒ASA分級Ⅲ級或以上，心功能Ⅱ～Ⅳ級, 先心病手術(shù)風(fēng)險等級評分(RACHS)2～4分，3組基線資料具可比性(表1)。

表1 研究樣本的人口學(xué)資料特征(±s)

Notes 1)preoperative ;2)nadir esophageal temperature

2.2 術(shù)后出血量和輸血量 對照組1例因外科原因?qū)е滦g(shù)后緊急開胸止血，實(shí)際觀察39例。表2顯示，連續(xù)TA組和分次TA組術(shù)后6 h出血總量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后24 h出血總量3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后濃縮RBC、新鮮冰凍血漿和PLT輸注量3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

CharacteristicsContinuousTA(n=40)FractionalTA(n=40)Control(n=39)Bloodloss/mL6hpostoperatively49±2052±3090±371)24hpostoperatively130±94135±51166±44Allogenictransfusion/UPRBC/U1．2±0．21．4±0．61．7±0．8FFP/U1．6±0．71．5±0．82．0±0．4PLT/U0．5±0．30．4±0．50．5±0．3

Notes 1)P=0.016

2.3 圍術(shù)期與術(shù)后D-二聚體和炎癥因子變化 如表3所示，3組D-二聚體水平從體外循環(huán)開始至術(shù)后24 h均持續(xù)升高，連續(xù)TA組和分次TA組在體外循環(huán)中、術(shù)后6和24 h 均顯著低于對照組(均P<0.05)，連續(xù)TA組和分次TA組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組血IL-8水平在術(shù)后即刻、12 h均持續(xù)升高，術(shù)后24 h連續(xù)TA組和分次TA組呈下降趨勢，并顯著低于對照組(P<0.01)。3組CRP在術(shù)后12 h均明顯升高，術(shù)后24 h對照組較連續(xù)TA組和分次TA組顯著升高(P<0.01)。3組WBC計數(shù)術(shù)后12、24 h均較術(shù)前升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

CharacteristicsContinuousTA(n=40)FractionalTA(n=40)Control(n=39)D?dimer/μg·mL-1Preoperatively0．57±0．180．53±0．120．55±0．13DuringCPB0．87±0．310．81±0．321．13±0．411)6hpostoperatively1．35±0．541．26±0．413．01±0．822)24hpostoperatively2．21±1．082．12±1．605．69±1．573)IL?8/ng·L-1Preoperatively139±24141±38142±450hpostoperatively184±46187±51205±766hpostoperatively254±65255±49258±5012hpostoperatively297±53317±56312±7124hpostoperatively258±69238±73377±904)CRP/mg·L-1Preoperatively8．0±0．08．1±0．18．5±1．10hpostoperatively8．7±2．28．3±0．48．2±0．66hpostoperatively8．3±0．98．2±1．18．0±0．012hpostoperatively10．2±4．410．0±0．910．1±0．524hpostoperatively19．5±7．916．3±6．436．8±17．25)WBC/×109·L-1Preoperatively9．0±3．29．4±3．89．8±3．60hpostoperatively4．6±1．84．4±1．24．7±1．86hpostoperatively8．5±2．08．0±3．19．1±3．612hpostoperatively12．0±3．211．9±4．612．9±5．124hpostoperatively12．2±3．213．0±3．813．3±2．9

Notes 1)P=0.002; 2)P=0.000; 3)P=0.000; 4)P=0.000;5)P=0.008; CPB: cardiopulmonary bypass

2.3 術(shù)后結(jié)局和不良事件 連續(xù)TA組、分次TA組和對照組機(jī)械通氣時間分別為(23±11)、(22±12)和(24±13)h，心臟重癥監(jiān)護(hù)時間分別為(55±19)、(57±23)和(65±21)h，3組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3組中各有1例患兒術(shù)后出現(xiàn)抽搐， 其中連續(xù)TA組患兒經(jīng)CT證實(shí)有腦水腫。3組患兒均未見腎功能不全和住院死亡。

3 討論

本研究納入體重<10 kg的先心病手術(shù)患兒，一方面是為了盡可能減少預(yù)充液稀釋作用造成3組的不均衡性，另一方面因本研究旨在重點(diǎn)觀察低體重先心病手術(shù)患兒TA不同給藥方式與劑量的術(shù)后出血和抑制炎癥反應(yīng)作用。由于本研究為研究生課題，因此在相對集中時間內(nèi)完成的RCT研究，隨機(jī)化分組充分，雖然涵蓋大部分先心病病種，手術(shù)方式各異，但3組RACHS分級和發(fā)紺等基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，并且最大限度的保證由同一手術(shù)組成員完成手術(shù)，在TA給藥過程中對手術(shù)組醫(yī)生實(shí)施盲法。

TA消除半衰期為1.9 h,考慮手術(shù)時間和預(yù)充液的稀釋作用，臨床常采用負(fù)荷量+預(yù)充補(bǔ)給+體外循環(huán)結(jié)束后追加或負(fù)荷量繼以連續(xù)給藥維持+預(yù)充補(bǔ)給的模式。兒童應(yīng)用TA的研究顯示TA有效劑量為30～300 mg·kg-1，以3次給藥方式(負(fù)荷量+預(yù)充+體外循環(huán)后)為佳[4,8]。我院2008年采用的TA總劑量90 mg·kg-1，在有效劑量范圍內(nèi)。對于出血風(fēng)險較高的復(fù)雜先心病患兒采用較高的TA劑量以達(dá)到有效止血[6]。成人TA藥動學(xué)研究顯示[9]，對高度出血傾向人群，為使TA的血藥濃度達(dá)到800 μg·mL-1，推薦負(fù)荷量30 mg·kg-1，2 mg·kg-1加入預(yù)充液，維持量16 mg·kg-1·h-1。本研究顯示，在不考慮手術(shù)持續(xù)時間的前提下，以文獻(xiàn)[8]采用的TA負(fù)荷量與我院經(jīng)驗(yàn)給藥，在體重<10 kg的先心病患兒術(shù)后出血和抑制炎癥反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后6 h連續(xù)TA組和分次TA組止血效果較對照組明顯，連續(xù)TA組和分次TA組間差異不顯著；連續(xù)TA組和分次TA組術(shù)后24 h總出血量少于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果同時顯示，術(shù)后異體濃縮RBC、新鮮冰凍血漿和PLT輸注量3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Jimenez等[10]的RCT研究納入165例行心臟體外循環(huán)術(shù)的患者，結(jié)果顯示術(shù)后24 h出血量和總出血量，TA組和安慰劑組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Robert等[7]的RCT研究納入41例先心病手術(shù)患兒，TA組予TA負(fù)荷量100 mg·kg-1，繼以10 mg·kg-1·h-1維持，體外循環(huán)開始后再予 100 mg·kg-1，結(jié)果顯示TA組術(shù)后24 h出血量較對照組減少24%(P=0.03)，但輸血量差異不明顯，與本研究結(jié)果基本一致。導(dǎo)致本研究組間術(shù)后24 h輸血量差異不顯著的原因可能在于心臟重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生更傾向于對危重復(fù)雜先心病患兒術(shù)后積極輸血，臨床經(jīng)驗(yàn)顯示復(fù)雜先心病術(shù)后輸注PLT及凝血酶原復(fù)合物可明顯改善出血[7]。本研究結(jié)果顯示TA對防止術(shù)后早期出血效果顯著，隨著藥物保護(hù)作用減退和輸血量的累積，極大緩解了出血傾向。

本研究顯示，圍術(shù)期D-二聚體水平變化在TA組和對照組差異顯著，支持TA具有明顯抗纖溶效果的研究結(jié)果。同時也顯示，連續(xù)TA組和分次TA組D-二聚體水平無顯著差異。有RCT研究[10]結(jié)果顯示，TA組D-二聚體水平在術(shù)后各時點(diǎn)均顯著低于安慰劑組(P<0.01)，術(shù)后即刻、4和24 h分別為448vs1069、499vs974和433vs976 ng·mL-1，雖然該研究的研究對象為行冠脈搭橋術(shù)和瓣膜置換術(shù)患者，與本研究有所不同，但圍術(shù)期D-二聚體水平的變化趨勢較為一致。

參與體外循環(huán)后SIRS發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞因子主要包括TNF-α、IL-6、IL-8等。TNF-α在炎癥過程可激發(fā)其他細(xì)胞因子的釋放，還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成CRP[11]。晚近研究顯示CRP與心臟術(shù)后最常見的心律失常關(guān)系密切。Hennein等[12]研究表明，IL-8水平在體外循環(huán)開始1～2 h出現(xiàn)第1次高峰，體外循環(huán)后16～18 h出現(xiàn)第2次高峰，48 h后降至正常。本研究結(jié)果顯示，3組IL-8水平術(shù)后即刻升高至12 h，術(shù)后24 h連續(xù)TA組、分次TA組出現(xiàn)下降趨勢，但較術(shù)前仍呈2倍升高，未恢復(fù)至術(shù)前水平，對照組升高趨勢更為顯著。3組CRP水平術(shù)后12 h均明顯升高，術(shù)后24 h 對照組上升幅度更為顯著，連續(xù)TA組和分次TA組間差異不顯著。3組患兒WBC計數(shù)術(shù)后6、12和24 h均較術(shù)前升高，3組各時點(diǎn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，IL-8和CRP變化與文獻(xiàn)描述在時間點(diǎn)上不完全一致，但術(shù)后呈持續(xù)上升趨勢基本反映炎癥發(fā)展的過程。本研究僅IL-8和CRP在術(shù)后24 h對TA的抗炎作用作出反應(yīng)，WBC未能體現(xiàn)TA的抗炎作用。

目前，TA使用中未見重大安全問題，大劑量使用也沒有明顯的不良事件報道，但仍需加強(qiáng)監(jiān)測。本研究發(fā)現(xiàn)3組術(shù)后各有1例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，是否與TA引發(fā)血栓有關(guān)值得關(guān)注。要評價臨床藥物的安全性尚需要進(jìn)行大樣本、長期的隨訪[13]。

本研究的局限性在于沒有TA在兒童中的藥動學(xué)作為基礎(chǔ)，論證兩種給藥方式的效果只能局限于有限的臨床證據(jù)。本研究中，手術(shù)時間基本在3～5 h,隨著手術(shù)時間的延長，兩組TA的總量差別越大，對研究結(jié)果可能產(chǎn)生影響。本研究如果能完善嚴(yán)格的輸血指征并且能連續(xù)監(jiān)測炎癥因子，則能加強(qiáng)對TA術(shù)后出血和抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)的認(rèn)識。

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