王一然 李曦銘 張迎怡 李作成 肖健勇 叢洪良

阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考改善對(duì)比劑急性腎損傷的臨床觀察*

王一然 李曦銘 張迎怡 李作成 肖健勇 叢洪良△

目的：觀察術(shù)前聯(lián)用不同劑量阿托伐他汀與普羅布考對(duì)對(duì)比劑急性腎損傷（CIAKI）的影響。方法149例接受擇期冠狀動(dòng)脈造影（CAG）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)（PCI）的冠心病患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組46例,阿托伐他汀每晚頓服20 mg及普羅布考250 mg,3次/d；強(qiáng)化聯(lián)合組47例，阿托伐他汀每晚頓服40 mg及普羅布考250 mg,3次/d，術(shù)前2 h頓服阿托伐他汀40 mg普羅布考500 mg；強(qiáng)化劑量組56例，阿托伐他汀每晚頓服40 mg，術(shù)前2 h頓服阿托伐他汀40 mg。所有患者均于術(shù)前和術(shù)后24 h抽取靜脈血檢測(cè)尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、腎素全項(xiàng)，MDRD方法估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。結(jié)果（1）與術(shù)前比較，標(biāo)準(zhǔn)劑量組術(shù)后Scr升高，eGFR下降，AngⅡ升高(P<0.05)；強(qiáng)化聯(lián)合組術(shù)后BUN和AngⅡ下降，強(qiáng)化劑量組術(shù)后BUN下降（P<0.05或P<0.01），Scr及eGFR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）強(qiáng)化聯(lián)合組Scr下降值（△Scr）及△AngⅡ高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（P<0.05）。（3）對(duì)于腎功能輕中度損傷患者，強(qiáng)化聯(lián)合組△Scr和△BUN高于其他2組（P<0.05）。結(jié)論阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考強(qiáng)化或單用阿托伐他汀強(qiáng)化均可改善CIAKI,對(duì)于腎功能輕中度損傷患者，強(qiáng)化聯(lián)合治療改善作用顯著。

冠狀血管造影術(shù) 血管成形術(shù),經(jīng)腔,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈 造影劑 腎疾病 普羅布考 阿托伐他汀

隨著冠心病介入技術(shù)在臨床中廣泛應(yīng)用，對(duì)比劑急性腎損傷（contrast induced acute kidney injury,CIAKI）已成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的主要原因。針對(duì)CIAKI最好的方法是預(yù)防，水化是目前公認(rèn)的最為有效的預(yù)防方法[1]。藥物治療尚處于研究階段。

近年臨床研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以降低炎癥因子，改善血管內(nèi)皮功能[2]；普羅布考可以清除氧自由基，增加一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性[3]等，這些作用均有助于減少CIAKI的發(fā)生。本研究旨在探討不同劑量的阿托伐他汀、普羅布考聯(lián)用是否對(duì)CIAKI有預(yù)防作用。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 所有受試者均為我院2010年3月—2010年9月住院接受擇期冠狀動(dòng)脈造影（CAG）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)(PCI)患者149例，男90例，女59例,平均年齡（61.74±10.35）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）不穩(wěn)定型心絞痛。（2）急性心肌梗死，無(wú)直接PCI指征，擬擇期行CAG和（或）PCI者。入選患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性血液系統(tǒng)疾病，肝功能不全(血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥80 U/L，且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>1)，腎功能不全［血清肌酐(Scr)＞264 μmol/L）］或合并腫瘤，影響炎性因子檢測(cè)的各種炎癥、免疫系統(tǒng)疾病，左心室射血分?jǐn)?shù)≤0.30，心源性休克，對(duì)比劑過(guò)敏，7 d內(nèi)使用過(guò)對(duì)比劑，急性心肌梗死行直接PCI，入選前30 d內(nèi)有接受強(qiáng)化調(diào)脂及普羅布考治療。入院時(shí)正在服用非固醇類抗炎藥、N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)等具有抗炎抗氧化作用藥物的患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者入院后均予阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物，β受體阻滯劑口服，皮下注射低分子肝素，并于CAG術(shù)前1～2 d服用阿托伐他汀和（或）普羅布考。所有患者按隨機(jī)化原則分為3組。標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合劑量治療組（標(biāo)準(zhǔn)劑量組）：阿托伐他汀每晚頓服20 mg（立普妥，輝瑞制藥有限公司）及普羅布考250 mg（之樂(lè)，齊魯制藥有限公司）3次/d，術(shù)前無(wú)強(qiáng)化劑量；強(qiáng)化聯(lián)合劑量治療組（強(qiáng)化聯(lián)合組）：阿托伐他汀每晚頓服40 mg及普羅布考250 mg 3次/d，并于CAG術(shù)前2 h頓服阿托伐他汀40 mg，普羅布考500 mg；強(qiáng)化劑量治療組（強(qiáng)化劑量組）：阿托伐他汀每晚頓服40 mg，CAG術(shù)前2 h頓服阿托伐他汀40 mg。術(shù)后阿托伐他汀與普羅布考仍按術(shù)前劑量服用。所有患者術(shù)前6 h口服1 000 mL飲用水，術(shù)后6 h持續(xù)靜脈滴注生理鹽水（1 mL·kg-1·h-1），介入手術(shù)均采用低滲非離子型對(duì)比劑碘帕醇（上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司）。

1.2.2檢測(cè)指標(biāo) 收集患者身高、體質(zhì)量、血壓、血糖以及吸煙史等一般臨床資料，并于清晨空腹取血檢測(cè)膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血糖等指標(biāo)，同時(shí)術(shù)前、術(shù)后24 h抽取靜脈血，采取酶學(xué)方法檢測(cè)尿素氮（BUN）、Scr，并采用MDRD方法估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。采用放射免疫分析法檢測(cè)腎素活性、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮，試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 表示。主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，組內(nèi)均數(shù)比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)資料t檢驗(yàn)；組間采用方差分析，多個(gè)樣本均數(shù)的兩兩比較采用SNK-q法；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.13組患者基本臨床資料的比較 3組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等基本臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1、2。

表1 3組患者一般情況比較

表2 3組患者臨床資料比較

表2 3組患者臨床資料比較

均P>0.05

標(biāo)準(zhǔn)劑量組強(qiáng)化聯(lián)合組強(qiáng)化劑量組F或χ2 46 47 56 1.85±0.94 1.78±0.87 1.49±0.86 2.44 2.74±0.93 2.82±1.40 2.56±1.05 0.668 5.67±1.67 5.30±1.77 5.25±2.30 0.668 4.53±0.79 4.52±0.41 4.31±0.47 2.494組別 n 白細(xì)胞（×109/L）對(duì)比劑劑量(mL)標(biāo)準(zhǔn)劑量組強(qiáng)化聯(lián)合組強(qiáng)化劑量組F或χ2 46 47 56 6.85±1.70 7.57±2.23 7.26±1.77 0.546 205.00±104.27 176.39±89.30 198.08±138.96 0.100年齡（歲）BMI（kg/m2）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）61.83±9.59 60.81±11.09 62.45±10.44 0.319 27.20±11.15 25.92±3.91 29.10±19.95 0.687血糖（mmol/L）紅細(xì)胞（×109/L）組別 n CHO（mmol/L）4.82±1.23 4.75±1.71 4.48±1.30 0.824

2.2介入手術(shù)前后腎功能的變化 強(qiáng)化聯(lián)合組有1例（0.6%，1/149）發(fā)生CZAKI，3組患者術(shù)前BUN、Scr、eGFR基線水平相似（P>0.05）。與術(shù)前比較：標(biāo)準(zhǔn)劑量組術(shù)后Scr升高，eGFR及BUN下降（P<0.05或P<0.01）；強(qiáng)化聯(lián)合組及強(qiáng)化劑量組術(shù)后BUN下降（P<0.05或P<0.01），Scr及eGFR術(shù)前、術(shù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。組間比較，強(qiáng)化聯(lián)合組Scr基線與術(shù)后24 h的差值，即Scr的變化值（△Scr）較標(biāo)準(zhǔn)劑量組增加（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3介入手術(shù)前后腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)變化情況 見(jiàn)表4。3組術(shù)前腎素活性、AngⅡ和醛固酮基線水平相似(P>0.05）。術(shù)前比較：標(biāo)準(zhǔn)劑量組術(shù)后AngⅡ升高，而強(qiáng)化聯(lián)合組術(shù)后降低（P<0.05或P<0.01）。組間比較：強(qiáng)化聯(lián)合組△AngⅡ較標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合劑量組增加（P<0.05），腎素活性及醛固酮差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 3組患者介入手術(shù)前后腎功能的變化

表3 3組患者介入手術(shù)前后腎功能的變化

*P＜0.05,**P＜0.01

組別 BUN（mmol/L）術(shù)前 術(shù)后 差值 t 術(shù)前 術(shù)后 差值 t 術(shù)前 術(shù)后 差值 t Scr（μmol/L） eGFR（mL/min）標(biāo)準(zhǔn)劑量組強(qiáng)化聯(lián)合組強(qiáng)化劑量組F 5.63±1.47 5.62±1.52 5.42±1.19 0.364 5.07±2.14 4.63±1.05 4.98±1.18 0.56±1.79 0.99±1.30 0.45±1.35 1.846 2.139*5.218**2.473*82.97±16.42 86.64±19.36 86.40±14.61 0.711 89.87±26.31 85.54±15.85 87.84±16.33 79.46±14.07 77.19±15.75 77.37±15.82 0.322 6.83±20.25 1.28±13.05 2.69±8.57 3.611*2.311*0.551 1.092 75.07±16.92 77.53±14.15 75.61±15.71 4.38±10.22 0.34±10.81 1.76±9.46 2.533 2.908*0.215 1.389 n 46 47 56

表4 3組患者介入手術(shù)前后腎素全項(xiàng)的變化

表4 3組患者介入手術(shù)前后腎素全項(xiàng)的變化

*P＜0.05,**P＜0.01

組別 術(shù)前 術(shù)后 差值 t 術(shù)前 術(shù)后 差值 t 術(shù)前 術(shù)后 差值 t血管緊張素Ⅱ（ng/L） 醛固酮（μg/L）腎素活性（mg·L-1·h-1）標(biāo)準(zhǔn)劑量組強(qiáng)化聯(lián)合組強(qiáng)化劑量組F 1.69±2.67 1.90±2.42 1.47±2.21 0.522 2.40±3.34 1.90±3.46 1.80±2.37 0.53±2.61 0.07±4.11 0.42±2.73 0.225 1.819 0.007 0.939 81.56±21.14 91.16±18.63 89.30±20.89 2.511 91.38±10.79 84.05±20.42 91.67±22.63-11.47±22.83 7.10±22.11-1.93±29.14 5.477*2.892*2.275*0.629 0.13±0.05 0.14±0.04 0.12±0.03 0.858 0.14±0.12 0.13±0.05 0.11±0.04-0.01±0.13 0.02±0.05-0.00±0.04 1.165 0.436 0.224 0.237 n 46 47 56

2.4腎功能輕、中度損傷組介入前后各指標(biāo)變化的比較 根據(jù)術(shù)前eGFR的不同，分為腎功能正?；颊?1例（eGFR≥90 mL/min）和腎功能輕、中度損傷患者118例（eGFR 30～89 mL/min）。腎功能損傷患者中，強(qiáng)化聯(lián)合組和強(qiáng)化劑量組的△AngⅡ較標(biāo)準(zhǔn)劑量組增加（均P<0.05），強(qiáng)化聯(lián)合組的△Scr和△BUN較其他2組增加（均P<0.05），見(jiàn)表5。

表5 腎功能輕中度損傷組介入前后各指標(biāo)變化

表5 腎功能輕中度損傷組介入前后各指標(biāo)變化

*P＜0.05,**P＜0.01

組別 n △BUN（mmol/L）△Scr（μmol/L）△eGFR(mL/min)△AngⅡ（ng/L）標(biāo)準(zhǔn)劑量組強(qiáng)化聯(lián)合組強(qiáng)化劑量組F 37 36 45 0.47±1.82 1.16±1.41 0.35±1.39 3.121*-7.48±21.18 2.55±14.15-3.12±9.01 3.642*4.17±8.94-1.48±10.94 0.46±9.13 3.011-9.73±20.50 8.12±21.42 3.04±20.59 5.798**

3 討論

CIAKI是指血管內(nèi)注射碘對(duì)比劑后24 h內(nèi)血清肌酐開(kāi)始升高，目前以升高25%或是絕對(duì)值升高5 mg/L(44.2 μmol/L)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。普通人群中的發(fā)生率約為1.5%～10%,而在慢性腎功能不全、糖尿病等高危人群中則可高達(dá)50%[5]。本研究中發(fā)生CIAKI 1例（0.6%），發(fā)生率低，這可能與水化預(yù)防及樣本量小有關(guān)。對(duì)于CIAKI的發(fā)生，缺血和氧化應(yīng)激是其重要環(huán)節(jié)。Khanal等[6-7]的研究提示PCI術(shù)前服用他汀類藥物可顯著降低CIAKI發(fā)生率。TNT研究中，阿托伐他汀可明顯改善eGFR，其對(duì)腎臟的保護(hù)作用具有劑量依賴性[8]。阿托伐他汀除了調(diào)脂、抑制炎癥反應(yīng)外，還可通過(guò)下調(diào)血管緊張素受體表達(dá)，減少內(nèi)皮素的合成[9]，從而減少腎臟血流灌注不足和缺血，減輕AngⅡ?qū)е碌募毙阅I損傷；同時(shí)抑制氧化亞氮衍生的氧化分子，減少活性氧釋放，作為自由基清除劑，改善血管內(nèi)皮功能，減輕CIAKI。普羅布考具有較強(qiáng)的抗氧化作用,因其具有氧離子捕捉的特性,可有效降低血漿氧自由基濃度。普羅步考聯(lián)合胰島素能有效阻止糖尿病大鼠腎臟病變的進(jìn)展[10]，而機(jī)制在于普羅布考使脂質(zhì)過(guò)氧化物排出量下降，其下降水平與腎損害減輕之間有明顯相關(guān)性。國(guó)內(nèi)有研究通過(guò)對(duì)比劑圍手術(shù)期預(yù)防性使用普羅步考，Scr峰值明顯降低，提示具有腎保護(hù)的作用[11]。目前，國(guó)內(nèi)外尚缺乏阿托伐他汀聯(lián)用普羅布考對(duì)CIAKI治療效果的大規(guī)模研究。本研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組術(shù)后血肌酐升高，未觀察到改善腎功能的作用；而強(qiáng)化聯(lián)合組降低了術(shù)后BUN和AngⅡ，強(qiáng)化劑量組也降低了術(shù)后尿素氮，以上2組Scr，eGRF手術(shù)前后均無(wú)明顯變化。對(duì)于腎功能輕中度損傷的患者，強(qiáng)化聯(lián)合治療對(duì)于增加△Scr、△AngⅡ及△BUN具有明顯優(yōu)勢(shì)。因此，術(shù)前聯(lián)用阿托伐他汀40 mg和普羅布考250 mg，3次/d，以及單用阿托伐他汀40 mg，均可改善CIKAI，作用以強(qiáng)化聯(lián)合為顯著；對(duì)于腎功能輕中度損傷患者，強(qiáng)化聯(lián)合治療作用明顯。但本研究樣本量較小，確切結(jié)論仍需大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Combined Effect of Atorvastatin and Probucol on Contrast-induced Acute Kidney Injury

WANG Yiran,LI Ximing,ZHANG Yingyi,LI Zuocheng,XIAO Jianyong,CONG Hongliang

Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China

Objective：To observe the effects of different doses of atorvastatin combined with probucol on contrast-in?duced acute kidney injury(CIAKI）before coronary angiography(CAG)or percutaneous coronary intervention(PCI).Methods:One hundred and forty-nine cases were randomly divided into 3 groups,standard combined treatment group(n=46,atorvas?tatin 20 mg/d，1 time/d and probucol 250 mg/d,3 times/d;intensively combined treatment group(n=47,atorvastatin 40 mg/d,1 time/d,and probucol 250 mg/d,3 times/d,intaking bolus of atorvastatin 40 mg/d,1 time/d and probucol 500 mg 2 hours be?fore intervention;intensive atorvastatin therapy group(n=56,atorvastatin 40 d,1 time/d,bolus intaking atorvastatin 40 mg 2 hours before procedure.The values of urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),and all items rennin were detected before angioplasty and 24 h after angioplasty in patients of 3 groups.The level of glomerular filtration rate(eGFR)was estimated us?ing the MDRD formula.Results:(1)After angioplasty，the levels of Scr and AngⅡ increased significantly，but eGFR de?creased significantly in standard combined treatment group(P<0.05).The levels of BUN and AngⅡdecreased remarkably in intensively combined treatment group after angioplasty（P<0.05 or P<0.01),while no significant difference in values of Scr and eGFR.(2)The values of△Scr and△AngⅡ were higher in intensively combined treatment group than those of standard combined treatment group（P<0.05).（3）For the patients of mild to moderate renal function,the values of△Scr and△BUN were significantly higher in intensively combined treatment group than those of the other two groups（P<0.05).Conclusion:The combination of atorvastatin 40 mg and probucol 250 mg or atorvastatin 40 mg before angiography could improve CIAKI.For the patients of mild to moderate renal function,strengthen and combined treatment could improve significantly.

coronary angiography angioplasty,transluminal,percutaneous coronary contrast media kidney diseases Pro?bucolAtorvastatin

*天津衛(wèi)生局攻關(guān)課題（項(xiàng)目編號(hào)：10KG122）

300070 天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（王一然）；天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)四科（李曦銘，張迎怡，李作成，肖健勇，叢洪良）

△通訊作者 E-mail:hongliangcong@126.com

(2010-08-24收稿 2010-11-10修回)

（本文編輯 李國(guó)琪）

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