楊 勇 劉 坤 秦 揚(yáng) 雷永紅 胡禮炳

晚期前列腺癌患者常常伴有全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，骨痛是其晚期最常見的癥狀。近年來，國(guó)內(nèi)應(yīng)用放射性核素89鍶(89Sr)治療骨轉(zhuǎn)移癌骨痛取得了良好的療效。我們對(duì)2006年5月到2010 年5月的67例晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了89Sr治療，并對(duì)其止痛療效及血液學(xué)毒副作用觀察,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組67例，年齡65～80歲，中位年齡72 歲。患者均經(jīng)病理檢查確診前列腺癌，經(jīng)SPECT 骨顯像及相關(guān)影像學(xué)輔助檢查證實(shí)存在骨轉(zhuǎn)移。所有患者一般情況尚可，無胸腰椎轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的截癱。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞≥3.5×109/L、血小板≥90×109/L；肝、腎功能檢查正常；治療前4 周內(nèi)未行外放射治療或化療。

1.2 治療方案與放射性核素89Sr的用法

按病情和治療方案分為3 組: ①A 組:11 例,去勢(shì)術(shù)后口服氟他胺(250 mg，每日3次) 或康士得(50 mg，每日1次);②B 組:27例,去勢(shì)術(shù)后口服氟他胺(250 mg，每日3次) 或康士得(50 mg，每日1次),去勢(shì)術(shù)后1 周加用89Sr治療;③C 組:29 例,診斷為雄激素非依賴性前列腺癌[1]，用89Sr治療。

B組、C組均以89SrCl2(89Sr)4 mCi/次經(jīng)靜脈注射給藥。3～5 個(gè)月后視骨痛及SPECT 骨顯像情況決定是否進(jìn)行2 次治療。其中B 組5例、C 組6例應(yīng)用89Sr治療3 次，B 組7例、C 組9例治療2 次，其余患者均治療1 次。隨訪時(shí)間均在10 周以上。治療后4周內(nèi)避免服用牛奶及鈣和其他二價(jià)陽(yáng)離子食物與藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

比較治療前、治療4周后的疼痛程度與生活質(zhì)量。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[2]。采用視覺模擬疼痛評(píng)分(visual analogue scale,VAS)，0 分為不痛、10 分為最痛,由患者在每次復(fù)診時(shí)自我測(cè)定。采用Karnofsky 評(píng)分法評(píng)定患者的生活質(zhì)量。若有局部骨痛加劇,則了解有無病理性骨折及轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展情況。

治療前查血常規(guī)、血生化，治療后每1～2周復(fù)查血常規(guī)1 次，每2周復(fù)查血生化1 次，連續(xù)6周以上。血液學(xué)不良反應(yīng)的評(píng)定按WHO 抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[2]，由輕到重分為0 ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察

治療前后3 組患者的疼痛評(píng)分、療效情況與生活質(zhì)量評(píng)分比較，見表1。3 組在治療4 周后的疼痛明顯改善(P<0.05),生活質(zhì)量明顯改善(P<0.05) 。值得注意的是,B組患者在聯(lián)合89Sr治療后骨痛完全緩解率與有效率均較A組患者顯著。

表1 3 組患者89Sr治療前、治療后4周VAS 疼痛評(píng)分、Karnofsky 評(píng)分與療效比較

2.2 不良反應(yīng)

所有患者治療前，白細(xì)胞均>3.5×109/L，血小板均>90×109/L，治療前A組2例、B組2例、C組4例患者分別出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制。應(yīng)用89Sr治療后，A組3例、B組9例、C組10例患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度骨髓抑制，應(yīng)用集落細(xì)胞刺激因子后，白細(xì)胞、血小板的減低情況均有明顯改善(表2)。值得重視的是，B組1例、C組2例患者在89Sr治療后，發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)積極搶救后，C組2例最終還是死于DIC。所有患者均無明顯的肝腎功能損害。用藥前、后患者生命體征均未出現(xiàn)明顯異常。所有患者均未發(fā)現(xiàn)皮疹、過敏、頭暈、頭痛、暈厥、惡心、嘔吐、腹瀉及發(fā)熱等癥狀。

表2 3組患者89Sr治療后骨髓抑制分度比較(例)

3 討論

前列腺癌為最易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，約80%的前列腺癌患者尸檢時(shí)存在骨轉(zhuǎn)移，最常累及的部位是脊柱，其次是骨盆、肋骨、顱骨、股骨和肱骨[3]。10%～20%的前列腺癌患者因?yàn)檗D(zhuǎn)移骨灶疼痛就診,而且在初診時(shí)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者達(dá)到62%,即使是局限性前列腺癌,也約有30%的患者最終治療失敗,出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移病灶是晚期前列腺癌疼痛的主要原因，骨痛治療已成為改善前列腺癌患者生活質(zhì)量的重要一環(huán)[4]。

針對(duì)晚期前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移疼痛臨床多采用止痛藥物，但不少患者單獨(dú)服用止痛藥物,甚至是高劑量的阿片類藥物,仍然不能滿意緩解疼痛。而且,止痛藥物有一定的副作用,有時(shí)甚至需要藥物處理。外照射放射治療針對(duì)單發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶有較好的止痛效果，但如果疼痛再發(fā)后則不能再行放射治療。由于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移常為多個(gè)部位、廣泛性轉(zhuǎn)移，外照射放射治療難以施行,僅可針對(duì)疼痛嚴(yán)重的一處骨轉(zhuǎn)移灶照射來緩解疼痛,對(duì)其他轉(zhuǎn)移灶不能同時(shí)進(jìn)行,照射范圍外的病灶往往治療效果不佳，容易復(fù)發(fā)，采用大范圍的放療，則可能帶來嚴(yán)重副作用[2]。近幾十年來,多種放射性核素已運(yùn)用于臨床以緩解全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛,而其中又以89Sr的應(yīng)用最引人注意。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道: 對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，89Sr內(nèi)放射治療對(duì)疼痛緩解率可達(dá)80%[5]。

89Sr是發(fā)射純?chǔ)律渚€的放射性核素,物理半衰期為50.5天,生化特性類似鈣，靜脈注射后很快從血液中消失而聚集在成骨細(xì)胞組織。89Sr進(jìn)入人體后10%通過腎臟排泄，其余通過肝臟排泄，其在體內(nèi)的滯留與腎血漿清除率的大小和骨轉(zhuǎn)移的程度有關(guān)。一般情況下，89Sr在骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的聚集量是正常骨的2～25 倍，89Sr在正常骨清除的半衰期為14 天,而在骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)，在注射后90天后，仍有20%～88%的滯留，可持久的維持藥效。89Sr的純?chǔ)律渚€的穿透范圍為3 mm，對(duì)周圍人員不會(huì)造成影響，便于在病房治療[6]。89Sr發(fā)射的β射線可直接殺死腫瘤細(xì)胞,同時(shí)89Sr還可降低堿性磷酸酶和前列腺素,有利于減輕骨質(zhì)溶解,促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù),降低血鈣,從而達(dá)到止痛作用[6,7]。

目前文獻(xiàn)報(bào)道89Sr可應(yīng)用在前列腺癌中的各個(gè)階段，即前列腺癌的雄激素依賴性階段和雄激素非依賴性階段，只要有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)均可使用。在雄激素依賴性前列腺癌患者中，通過阻止睪酮的生成和拮抗雙氫睪酮與前列腺組織雄激素受體的結(jié)合的內(nèi)分泌治療方法,可引起前列腺癌細(xì)胞的凋亡,以達(dá)到治療的目的。從理論上講,內(nèi)分泌與89Sr聯(lián)合治療,應(yīng)該起協(xié)同作用，骨痛改善效果更好。本文B組患者在聯(lián)合89Sr治療疼痛緩解率100%、完全緩解率51.9%，比較A組患者(單純內(nèi)分泌治療組)，顯示出更好的止痛效果。C組29例雄激素非依賴性前列腺癌患者經(jīng)89Sr治療后，骨痛、生活質(zhì)量明顯改善，治療有效率達(dá)72.4%，治療效果顯著。提示89Sr治療雄激素非依賴性前列腺癌患者骨痛同樣有效。

本組67例患者治療后出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板較基礎(chǔ)值減少。B、C組(應(yīng)用89Sr治療組)發(fā)生Ⅲ度、Ⅳ度骨髓抑制率分別為7.4%、10.34%，而A組無Ⅲ度、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生。雖經(jīng)升血、支持治療10周后大部分患者可恢復(fù)至基礎(chǔ)值/正常值。值得重視的是，本組2例雄激素非依賴性前列腺癌患者，既往有多次全身化療史，雖然達(dá)到入組時(shí)要求，但89Sr治療后發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，主要表現(xiàn)為血小板急劇下降，雖經(jīng)積極輸注血小板和白介素11治療，但最終還是死于DIC。晚期前列腺癌可發(fā)生凝血機(jī)制障礙，出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血，其原因尚不明了。我們認(rèn)為其原因是多方面的：①晚期前列腺癌患者幾乎均需接受雄激素阻斷治療，而患者接受雄激素阻斷治療后雄激素刺激骨髓造血的作用亦有所下降，導(dǎo)致全血像下降。因白細(xì)胞、血小板壽命較紅細(xì)胞短，所以前兩者在發(fā)生骨髓抑制時(shí)下降較明顯。②前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞增殖占據(jù)正常骨髓造血空間，使正常造血組織減少導(dǎo)致貧血、白細(xì)胞和血小板減少。而且有研究表明，轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子或通過細(xì)胞間的相互接觸而抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放造血生長(zhǎng)因子，使正常造血功能減低，導(dǎo)致貧血和白細(xì)胞、血小板減少[8]。③晚期前列腺癌患者多存在營(yíng)養(yǎng)不良、代謝紊亂;影響造血功能。④雄激素非依賴性晚期前列腺癌患者既往曾行化療、放療及其他藥物導(dǎo)致的骨髓抑制;骨髓造血功能儲(chǔ)備低下。⑤89Sr發(fā)射β射線在治療骨轉(zhuǎn)移灶的同時(shí)，對(duì)骨髓功能造成影響，導(dǎo)致骨髓抑制。89Sr治療的主要副作用是血液學(xué)的不良反應(yīng)，雖然89Sr治療安全性高，但少數(shù)骨髓功能儲(chǔ)備極低下的患者，89Sr治療可能造成不可逆轉(zhuǎn)的骨髓抑制，進(jìn)而影響到患者的生存期，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。

總之，89Sr治療晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶減輕骨痛的療效是肯定的,前列腺癌的雄激素依賴性階段和雄激素非依賴性階段均可應(yīng)用，優(yōu)于單用內(nèi)分泌療法，方法簡(jiǎn)便，值得臨床推廣應(yīng)用。

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