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        多西紫杉醇和順鉑聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效

        2011-11-15 07:38:12湯志謀許海富萬會(huì)平
        實(shí)用癌癥雜志 2011年5期
        關(guān)鍵詞:全腦紫杉醇生存期

        湯志謀 許海富 萬會(huì)平

        目前肺癌發(fā)病率已上升至惡性腫瘤的第一位,其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占75% ~80%[1]。隨著治療技術(shù)的提高和肺癌患者生存期的延長,肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也隨之升高,文獻(xiàn)報(bào)道達(dá)30% ~50%,也有高達(dá)70%。單純腦部放療作用有限。放化療同步治療漸受關(guān)注,但化療方案、放化療同步時(shí)間仍有爭議。我科自2006年10月~2009年12月,選擇初治、確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者40例,采用多西紫杉醇聯(lián)和順鉑方案,在全腦放療至20~30 Gy/10~15次期間同時(shí)行放化療,現(xiàn)對(duì)其療效、患者生存率、生存質(zhì)量等進(jìn)行分析,現(xiàn)報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料

        入組患者40例,均為初治,未經(jīng)任何治療,年齡≤70歲,ECOG評(píng)分 ≤2分,均經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌,腦顱CT或 MRI檢查診斷有腦轉(zhuǎn)移,伴或不伴有其他部位轉(zhuǎn)移。預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月,骨髓、心、肝、腎等重要器官功能正常,血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查正常范圍(白細(xì)胞≥4×109/L,中性粒細(xì)胞 ≥1.5×109/L,血紅蛋白 ≥100 g/L,血清膽紅素≤正常值上限 1.5倍,轉(zhuǎn)氨酶 ≤正常值上限 2.5倍)。“多西紫杉醇+卡鉑”組20例,男性14例,女性6例,平均年齡52歲 (36~70歲 ),鱗癌 13例,腺癌7例;“替尼泊甙+順鉑”組20例,男性 13例,女性 7例,平均年齡50歲 (38~67歲),鱗癌11例,腺癌9例。兩組一般資料無顯著性差異。兩組中頭痛伴頭暈者20例,有顱神經(jīng)癥狀者 7例,出現(xiàn)肢體癥狀者 5例,出現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)者7例。所有患者均需簽署知情同意書。

        1.2 治療方法

        隨機(jī)分為2組,A組和B組,每組20例。腦部放療:6 MV直線加速器,腦部病灶≤3個(gè),全腦放療40 Gy/20次后,根據(jù)情況縮野加量14~16 Gy/7~8次;腦部病灶≥3個(gè),全腦放療至40 Gy/20次。化療:A組采用“多西紫杉醇+順鉑”方案,多西紫杉醇75 mg/m2、d1,順鉑40 mg/m2、d1 ~2;B 組采用“替尼泊甙 +順鉑”方案,替尼泊甙60 mg/m2,d1~5,順鉑40 mg/m2,d1~2。每21天為1個(gè)周期;放化療同步:全腦放療至20~30 Gy/10~15次時(shí)同時(shí)行化療,配合止吐、脫水、利尿、抗過敏等對(duì)癥治療。全腦放療及2個(gè)療程的化療結(jié)束后評(píng)價(jià)近期療效。有效者繼續(xù)采用原方案,無效者改用其他方案,后續(xù)化療為2~4個(gè)療程。

        1.3 觀察指標(biāo)

        所有患者每療程前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖,治療前和每2個(gè)療程化療后行肺CT、腦CT或MRI、骨ECT、腹部B超或CT檢查,評(píng)價(jià)近期客觀療效。觀察并記錄腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)、生存期(ST)、1年生存率和生活質(zhì)量(QOL)。

        1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        療效評(píng)定采用1999年RECIST新的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)方法,分別評(píng)定顱內(nèi)病灶、顱外病灶的療效和總療效,并記錄。藥物不良反應(yīng)評(píng)定采用WHO抗癌藥物不良反應(yīng)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn),記錄并處理。生活質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用KPS評(píng)分,治療后較治療前評(píng)分增加≥10分為生活質(zhì)量提高;治療前后評(píng)分變化≤10分為穩(wěn)定;治療后評(píng)分減少≥10分為生活質(zhì)量下降。

        1.5 隨訪和統(tǒng)計(jì)方法

        所有患者每月隨訪1次,直至死亡,失訪者按末次隨訪日計(jì)算。應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析系統(tǒng),生存分析采用 Kaplain-Meire法,并進(jìn)行 Log-rank時(shí)序檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 近期療效

        A組顱內(nèi)病灶客觀有效率為70.0%,顱外病灶客觀有效率為55.0% 。B組顱內(nèi)病灶客觀有效率為65.0%,顱外病灶客觀有效率為40.0%。兩組顱內(nèi)病灶客觀有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);顱外病灶客觀有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1和表2。

        表1 兩組顱內(nèi)病灶的療效情況(例,%)

        表2 兩組顱外病灶的療效情況(例,%)

        2.2 生存情況

        隨訪至2010年12月,隨訪率為100%。A組生存期為3~38個(gè)月,中位生存期為14個(gè)月;B組生存期為4~20個(gè)月,中位生存期為9個(gè)月,生存曲線見圖1。中位瘤進(jìn)展時(shí)間(mTTP)A、B組分別為9.7和6.3個(gè)月,兩組比較有顯著性差異(χ2=8.79,P=0.003 <0.05);1年生存率 A、B 組分別為65.0%(13/20)和30.0%(6/20),兩組比較有顯著性差異(χ2=4.912,P=0.02 <0.05)。

        圖1 兩組患者生存曲線

        2.3 生活質(zhì)量

        兩組治療前后KPS評(píng)分情況,見表3。

        表3 兩組治療前后KPS評(píng)分情況(例)

        2.4 不良反應(yīng)

        本組中有95.0%(38/40)的患者治療中出現(xiàn)白細(xì)胞下降,大多為Ⅰ~Ⅱ度,其中Ⅲ+Ⅳ度發(fā)生率為35.0%(14/40),給予 G-CSF支持、預(yù)防感染處理;67.5%(27/40)患者治療中出現(xiàn)貧血,其中Ⅲ+Ⅳ度發(fā)生率為7.5%(3/40);40.0%(16/40)患者治療中出現(xiàn)血小板減少,其中Ⅲ+Ⅳ度發(fā)生率為7.5%(3/40)。全組患者未曾輸血,胃腸道反應(yīng)、腎毒性、過敏反應(yīng)及脫發(fā)等不良反應(yīng)情況見表4,大多為Ⅰ~Ⅱ度,均可耐受。全組患者放療1~2周左右均給予甘露醇等進(jìn)行脫水治療,其中18例患者治療前顱內(nèi)水腫明顯或出現(xiàn)顱高壓癥狀,治療第1天即開始進(jìn)行脫水治療。有3例患者治療中出現(xiàn)癲癇小發(fā)作,對(duì)癥治療后順利完成全腦照射和4個(gè)周期化療,KPS評(píng)分達(dá)70分。

        表4 兩組患者不良反應(yīng)情況(例)

        3 討論

        肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌治療失敗的重要原因。治療手段有手術(shù)、放療和化療。腦轉(zhuǎn)移癌多為多發(fā)灶,手術(shù)不能,故全腦放療(WBRT)是腦轉(zhuǎn)移癌最常用、有效的姑息治療手段,它能減輕75%患者的顱內(nèi)癥狀,放療至20 Gy后大多患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可得到緩解,生活質(zhì)量改善,并使患者的生存期從1~3個(gè)月提高至3~6個(gè)月[2]。但肺癌腦轉(zhuǎn)移患者大多原發(fā)灶未控或伴有顱外其他部位轉(zhuǎn)移,單純腦部放療有限,約半數(shù)以上患者最終死于原發(fā)灶未控或顱外轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展[3]。

        因此,化療在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的作用漸受到重視。早期多使用較易通過血腦屏障的藥物,如替尼泊甙、司莫司汀等,這些藥物對(duì)肺癌本身的療效并不高,結(jié)果并不很滿意。20世紀(jì)90年代后,許多學(xué)者認(rèn)為化療本身對(duì)腫瘤的敏感性可能是影響腦轉(zhuǎn)移癌治療效果的重要因素,缺乏有效的化療藥物才是阻礙全身化療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要原因[4]。腦內(nèi)尚未被影像學(xué)證實(shí)的微小病灶容易被化療藥物殺滅,并能殺滅原發(fā)灶和全身其它部位存在的亞臨床病灶。之后研究證實(shí),血腦屏障(BBB)的完整性至少部分在腦轉(zhuǎn)移的過程中已被破壞,全腦放療等能使BBB不同程度地開放,全腦放療至20~30 Gy時(shí)通透性最大,能促進(jìn)抗癌藥物更多地通過BBB,腦轉(zhuǎn)移癌處的BBB開放程度要高于正常腦組織[5,6]。正是由于這一原因,可在全腦放療過程中同時(shí)進(jìn)行化療,提高化療藥物在腦腫瘤中的濃度,增強(qiáng)放射治療作用,從而可望提高療效。但如化療時(shí)間過早,BBB未能更好開放,到達(dá)腦轉(zhuǎn)移癌處的化療藥物濃度不足;過晚,顱外病灶進(jìn)展。

        之后陸續(xù)有少量放化療聯(lián)合或序貫或同步治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的報(bào)道,結(jié)果顯示同步放化療對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效比序貫好?;煼桨阜矫?,紫杉醇類等聯(lián)合鉑類的第三代化療方案,在肺癌化療治療中顯示優(yōu)勢(shì),二聯(lián)有效率達(dá)40% ~60%[1]。而且,紫杉醇類、鉑類等在臨床上與放療同時(shí)應(yīng)用顯示出協(xié)同和放射增敏作用,作為放療增敏劑已得到廣泛應(yīng)用[7]。

        本研究選擇在放療至20~30 Gy,血腦屏障開放較佳,患者神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)同步化療,化療方案選擇既往常用的“替尼泊甙+順鉑”及肺癌第三代化療中的“多西紫杉醇+順鉑”方案比較,探討非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放化療同步治療的較好模式,結(jié)果顯示對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶控制的有效率兩組未見明顯差異,A組為70.0%,B組為65.0%,提示腦轉(zhuǎn)移灶的治療還是以放療為主;兩組中位生存期分別為14和9個(gè)月;中位TTP分別為9.7 和6.3 個(gè)月,1 年生存率分別為65.0% 和30.0%,兩組比較有顯著性差異,且兩組治療前后KPS評(píng)分比較,差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示紫杉醇類的第三代化療在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中仍顯示出優(yōu)勢(shì),延長了患者生存期,提高了患者1年生存率,且毒性可耐受,不加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷,安全性好,生存質(zhì)量高,需進(jìn)一步對(duì)照研究以探討其療效和毒性。放化療聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較重,尤其在骨髓抑制方面,但經(jīng)對(duì)癥支持治療后,所有患者均能順利完成治療。非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放化療聯(lián)合治療還需進(jìn)一步研究。

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