饒智國 高建飛 章必成 楊 波 劉 健 余麗芳

乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年有超過40萬人死于乳腺癌[1]。在乳腺癌的新輔助治療和輔助治療時，紫杉類或蒽環(huán)類成為最有活性，也是近年來國內(nèi)使用最多的化療藥物。紫杉類或蒽環(huán)類藥物在不斷提高新輔助化療及術(shù)后輔助化療的療效、無病生存率(disease-free survival)和總生存率(overall survival，OS)[2～4]同時，由于在輔助治療時的大量使用，當出現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時，很多腫瘤就對紫杉類或蒽環(huán)類藥物出現(xiàn)抵抗。為此，我們采用吉西他濱(GEM)聯(lián)合順鉑(DDP)治療輔助治療中已用過紫杉類或蒽環(huán)類藥物的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，觀察其對患者的療效影響。

1 資料與方法

1.1 入組標準

本組患者原發(fā)灶均行乳腺改良根治術(shù)或根治術(shù)，均經(jīng)病理學(xué)診斷，既往輔助化療均使用過含蒽環(huán)類和(或)紫杉醇藥物行。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶經(jīng)CT或MRI及骨掃描確診。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后均未行化療。所有患者具有可測量和可評價的病灶，預(yù)計生存期>3個月。

1.2 一般資料

符合入組條件的86例為2004年6月至2008年6月我院住院患者，均為女性，平均年齡49歲(32～68歲)，KPS評分≥70分。治療前查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)；治療后每周查血常規(guī)1次，連續(xù)2周；治療后2周內(nèi)查肝腎功能1次，肝腎功能不正常者，以后每2周復(fù)查1次直至恢復(fù)正常。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，胸壁皮膚轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移24例，肝轉(zhuǎn)移32例，肺轉(zhuǎn)移30例，腦轉(zhuǎn)移3例；受累單個器官59例，2個及以上器官27例；既往治療使用過蒽環(huán)類46例，紫杉類11例，紫杉類+蒽環(huán)類29例；三陰乳腺癌19例，非三陰乳腺癌67例；絕經(jīng)前50例，絕經(jīng)后36例。

1.3 治療方法

采用GP(GEM+DDP)方案：國產(chǎn)吉西他濱(澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)1000 mg/m2，靜脈滴注，30～60 min滴完，分別于第1天和第8天滴注；順鉑 25 mg/m2，第1～3天靜脈滴注， 21 d為1個周期。連續(xù)給予2個周期治療后評價療效和不良反應(yīng)?；熐敖o予鹽酸托烷司瓊止吐治療，出現(xiàn)骨髓抑制給予重組人粒細胞刺激因子皮下注射升白細胞治療或白介素-11(IL-11)升血小板等治療。

1.4 不良反應(yīng)療效評價

不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性評價標準進行判定，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。2個周期后復(fù)查，進行近期療效評價，依據(jù)實體瘤評價標準(RECIST)[5]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。有效率(RR)為CR+PR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

疾病進展時間(TTP)指從化療開始至客觀證據(jù)表明疾病進展的時間。生存時間指從化療開始至死亡或末次隨診時間。利用 SPSS13.0統(tǒng)計軟件兩獨立樣本率比較的χ2檢驗，Kaplan-Meier法計算生存率。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效

本組86例患者接受了2～6個周期化療，共完成393個周期化療，平均每例4.57個周期化療。完全緩解(CR)6例(7.0%)，部分緩解(PR)36例(41.9%)，穩(wěn)定(SD)28例(32.6%)，進展(PD)16例(18.6%)，客觀有效率(RR)42例(48.8%)，客觀有效率與乳腺癌臨床特征無關(guān)，見表1。

2.2 不良反應(yīng)

最常見不良反應(yīng)為粒細胞減少、血小板減少及胃腸道反應(yīng)，其次是貧血和肝功能損害。3～4級粒細胞減少和血小板減少分別為29例(33.7%)和24例(27.9%)，但不良反應(yīng)在可耐受的范圍內(nèi)。沒有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，見表2。

表1 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類/紫杉類治療后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效

表2 86例乳腺癌化療的不良反應(yīng)(例)

2.3 隨訪

隨訪至2009年12月，死亡66例，7例失訪，13例仍存活。治療后患者TTP為7個月(95%可信區(qū)間：5.8～8.2個月)，中位生存期為25個月(95% 可信區(qū)間：18.1～31.9個月)，3年生存率為26.7%(23/86)。

3 討論

化療是晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌的主要治療手段。紫杉類藥物和阿霉素類藥物是治療乳腺癌最有效的藥物之一，但近年來由于這兩類藥物廣泛用于乳腺癌的輔助治療，當出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時，這部分患者可能出現(xiàn)對紫杉類藥物和阿霉素類藥物耐藥，為此，我們探討用吉西他濱加順鉑治療這類復(fù)發(fā)性乳腺癌。

吉西他濱作為1種新型脫氧胞苷類似物，屬抗代謝類腫瘤藥物，主要作用于DNA合成的G1/S期，在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷脫氨酶脫去氨基后形成二氟脫氧尿嘧啶核苷(dFdU)和吉西他濱磷酸鹽(dFdCMP)。dFdU 具有放射增敏作用但不具有抗腫瘤活性，而dFdCMP進一步代謝形成吉西他濱二磷酸鹽(dFdCDP)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)。dFdCDP和dFdCTP通過插入DNA肽鏈末端，抑制DNA連接，從而阻止腫瘤細胞的復(fù)制和修復(fù)。吉西他濱抗瘤譜廣，對多種實體腫瘤有效。吉西他濱由于較其他化療藥物毒副作用輕，已廣泛用于非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌等惡性腫瘤的治療。順鉑是細胞周期非特異性藥物，進入腫瘤細胞后，有類似烷化劑雙功能基團的作用，可以和細胞內(nèi)的堿基結(jié)合，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，而失去功能，不能復(fù)制；高濃度時也抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，是經(jīng)典的廣譜抗癌藥。從上面機理出發(fā)，當順鉑與吉西他濱聯(lián)用時，可增強兩者的細胞毒作用，兩者協(xié)同作用。吉西他濱與順鉑作用機理不同，耐受性好，毒性相互不重疊，兩者協(xié)同作用，聯(lián)合化療是理想的方案。近年來，吉西他濱與順鉑聯(lián)合 (GP方案) 廣泛應(yīng)用于非小細胞肺癌、胰腺癌和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，取得了較好的療效[6～9]。

本組病例均為既往在輔助化療中使用過紫杉類藥物或阿霉素類藥物的患者，在病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移后換用GP方案，療效較國外Kim和國內(nèi)陸寧等[8，9]的研究結(jié)果稍好，可能是Kim和陸寧的研究包括部分復(fù)發(fā)后已行紫杉類藥物或(和)阿霉素類藥物治療后耐藥的二線治療患者，而本組患者均為在輔助化療中使用過紫杉類藥物或(和)阿霉素類藥物的患者，復(fù)發(fā)后均未行其它方案的化療。

本組還對臨床特征與療效的關(guān)系進行探討，結(jié)果顯示均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)主要是粒細胞減少、血小板減少及胃腸道反應(yīng)，經(jīng)粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-11及輸血小板等治療，病情得到緩解；其次是貧血和肝功能損害，但不良反應(yīng)在可耐受的范圍內(nèi)。本組病例沒有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡等嚴重不良事件。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療輔助治療中使用過蒽環(huán)類或紫杉類轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效確切，不良反應(yīng)可以耐受，是治療輔助治療中使用過蒽環(huán)類或紫杉類轉(zhuǎn)移性乳腺癌的較為理想的化療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]Kamangar F,Dores GM,Anderson WF.Patterns of cancer incidence,mortality,and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world〔J〕.J Clin Oncol,2006,24(14):2137.

[2]De Laurentiis M,Cancello G,D’Agostino D,et al.Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials〔J〕.J Clin Oncol,2008,26(1):44.

[3]Jones RL,Walsh G,Ashley S,et al.A randomised pilot Pha-se Ⅱ study of doxorubicin and cyclophosphamide (AC) or epirubicin and cyclophosphamide (EC) given 2 weekly with pegfilgrastim (accelerated) vs 3 weekly (standard) for women with early breast cancer〔J〕.Br J Cancer,2009,100(2): 305.

[4]Francis P,Crown J,Di LA,et al.Adjuvant chemotherapy with sequential or concurrent anthracycline and docetaxel: Breast International Group 02-98 randomized trial〔J〕.J Natl Cancer Inst,2008,100(2): 121.

[5]Therasse P,Arbuck S,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205.

[6]Helen K，Chew,James H,et al.Phase Ⅱ studies of gemcitabine and cisplatin in heavily and minimally pretreated metastatic breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2009,27(13):2163.

[7]Seo JH,Oh SC,Choi CW,et al.Phase Ⅱ study of a gemcitabine and cisplatin combination regimen in taxane resistant metastatic breast cancer〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(2): 269.

[8]Kim JH,Oh SY,Kwon HC,et al.Phase Ⅱ study of gemcitabine plus cisplatin in patients with anthracycline- and taxane- pretreated metastatic breast cancer〔J〕.Cancer Res Treat,2008，40(3): 101.

[9]陸 寧，佟仲生，李淑芬，等.GP與NP方案治療對蒽環(huán)類及紫杉類均耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2009，24(4):366.