沈毅 孫堅 李軍 張陳平 竺涵光 唐友盛 沈國芳

神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis，NF）是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚性疾病，分為Ⅰ型（NF1）和Ⅱ型（NF2）二類。NF1 發(fā)生率約為 1/3000～1/4000[1-7]，占神經(jīng)纖維瘤病的 85%～90%[6]，可累及神經(jīng)、內(nèi)分泌、循環(huán)、泌尿等多個系統(tǒng)以及骨骼和心智發(fā)育等；NF2多伴有雙側(cè)聽神經(jīng)瘤，其發(fā)生率約為1/50000，由于NF1的發(fā)生率是NF2的數(shù)十倍而受到較多關注與研究。國外約有50%的NF1患者由于頭頸部畸形和功能障礙而就診于口腔頜面外科[3]，但在診治過程中多有其他科室參與合作。我國的NF1患者分散診治于口腔頜面外科、整形外科、外科等[8]，各科間缺乏合作。由于NF1常累及全身多個系統(tǒng)，若某一科室單獨治療，往往因?qū)Σ∽兞私獠粔蛉?，導致效果不甚理想，若能與相關科室合作，進行系統(tǒng)的計劃性治療，則能發(fā)揮各自的優(yōu)勢，取得較好的療效。我科自1998年5月至2006年8月，共收治NF1患者15例，與相關科室合作行多學科計劃性手術(shù)治療，分期切除病變和整復畸形，效果滿意。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面外科自1998年5月至2006年8月，共收治NF1患者15例，其中男6例，女9例，患者初次治療年齡3～34歲（平均10.9歲）。發(fā)病部位為下唇1例、面頸部4例、顱頜面部6例、顱頜面頸部3例、口內(nèi)外貫通1例。臨床癥狀除全身皮膚多處牛奶咖啡色斑，頭頸部皮膚神經(jīng)纖維瘤、皮下叢狀神經(jīng)纖維瘤所致的明顯畸形外，9例出現(xiàn)眼瞼下垂（其中1例就診時患側(cè)已失明，另8例伴有不同程度的畏光和視力下降），1例發(fā)生患側(cè)額紋消失、口角歪斜等面神經(jīng)癱瘓癥狀，5例伴有張口偏斜、咬錯亂，1例伴有呼吸困難，2例出現(xiàn)病變區(qū)疼痛，4例在全身其他部位亦有不同大小的腫瘤。MRI和/或CT檢查，4例病變與顱內(nèi)相溝通，2例合并顱內(nèi)占位性病變，5例有不同程度的顱頜面骨質(zhì)變形移位及吸收變薄。

1.2 治療方法

本組中有6例患者曾在外院接受過1次手術(shù)，未接受過其他治療。據(jù)影像學所示腫瘤范圍，參考Wise分類[3]，將腫瘤分為局限型（直徑≤5 cm）和巨大型（直徑＞5 cm和/或病變侵犯多個頸深部間隙）兩類，病變神經(jīng)來源考慮為三叉神經(jīng)12例、迷走神經(jīng)2例和面神經(jīng)1例（表1）。治療前請神經(jīng)外科、眼科，骨科等相關科室會診，對患者作全面檢查和系統(tǒng)評估，共同制定分階段的治療計劃；手術(shù)切除范圍根據(jù)病變部位、鄰近重要解剖結(jié)構(gòu)受累情況、手術(shù)目的和患者的全身情況分為近全切除（病變切除＞90%）、次全切除（病變切除50%～90%）或部分切除（病變切除＜50%）3 類[3，5]。

表1 15例NF1患者臨床資料

15例患者均按制定的多學科治療計劃進行手術(shù)。我科手術(shù)均在降壓、全麻下進行，術(shù)前充分備血。為控制術(shù)中出血，可在術(shù)前選擇性栓塞術(shù)區(qū)主要血管，或術(shù)中先結(jié)扎病變區(qū)域主要供血動脈（如頸外動脈），然后再顯露病變，仔細解剖保護鄰近重要器官結(jié)構(gòu)和神經(jīng)，在避免損傷重要組織結(jié)構(gòu)的前提下按術(shù)前計劃切除相應范圍的病變。對原有畸形或手術(shù)切除所致的組織缺損，采用轉(zhuǎn)移鄰近組織瓣整復。由于病變無明顯包膜，組織極脆且含有大量異常營養(yǎng)血管，術(shù)中大量出血，除采用結(jié)扎、縫扎、填塞、壓迫等措施妥善止血外，應根據(jù)出血量酌情輸血。術(shù)后對術(shù)區(qū)適當、可靠加壓，以減輕暫時性水腫。所有患者術(shù)后每年至少隨訪1次，由相關科室行臨床檢查并行MRI和/或CT檢查，了解殘留病變生長情況，以及有無新病變生長。根據(jù)結(jié)果對治療計劃進行適當調(diào)整。

2 結(jié)果

所有15例病變中僅2例為局限型，其余13例均為巨大型。每位患者共接受手術(shù)1～5次，平均2.6次。切除范圍分別為近全切除4例（圖1）、次全切除5例、部分切除6例。所有患者術(shù)中除出血多需大量輸血外，均未發(fā)生其他明顯并發(fā)癥。除1例巨大型患者在外院眼科手術(shù)后患眼失明，另出現(xiàn)暫時性面癱2例，涎瘺、視力下降各1例外，其余未發(fā)生明顯術(shù)后并發(fā)癥，所有患者傷口均一期愈合。術(shù)后病理均證實為NF1，其中2例病變具侵襲性。通過多學科計劃性手術(shù)，局部畸形均有明顯改善，受累功能得到適當恢復，1例因呼吸困難就診者術(shù)后呼吸通暢?；颊呒凹覍倬鶎πg(shù)后外形及功能滿意。15例患者術(shù)后隨訪1.5～6.5年，近全切除的4例，未發(fā)現(xiàn)殘留病變明顯再度生長，另11例均發(fā)現(xiàn)殘留病變有不同程度再生長，但未引起新的功能和美觀問題（表2）。

表2 15例NF1患者手術(shù)和隨訪情況

3 討論

3.1 流行病學

NF1是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)源性疾病，約占神經(jīng)纖維瘤病的85%～90%[6]，發(fā)生率約為1/3000～1/4000[1-7]，多見于兒童和青少年。該病由Von Recklinhausen在1882年首先進行了詳細描述，故又稱Von Recklinghausen's病。NF1的發(fā)病機制可能與位于第17對染色體長臂上的NF1基因突變或缺損和其表達產(chǎn)物神經(jīng)纖維蛋白（Neurofibromin）的畸變有關[3，5－7]。 據(jù)報道，約有 50%的 NF1可以發(fā)生新的自發(fā)性突變[3，6－7]。NF1患者的平均壽命要比正常人少10～15歲，平均死亡年齡為62歲[5]。

3.2 臨床表現(xiàn)和診斷標準

NF1的特征性病變包括全身多處的皮膚牛奶咖啡色斑、彌散的皮膚神經(jīng)纖維瘤、皮下叢狀神經(jīng)纖維瘤、Lisch結(jié)節(jié)，其余病變還有骨骼畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或紊亂、腦積水、嗜鉻細胞瘤、纖維性結(jié)構(gòu)不良、內(nèi)分泌異常、高血壓、心理缺陷、學習認知障礙、腎病和心肌病等[2－9]。其中，叢狀神經(jīng)纖維瘤又是最常見的周圍神經(jīng)病變，約占27%～44%，4%～15%有惡變的可能[6，9]。該腫瘤最多見于頭頸部，其次為脊柱、四肢、縱膈和腹部；而在頭頸部中，又以眶顳區(qū)最常發(fā)病，口腔內(nèi)則最多見于舌[5－7]。本組中有9例病變以眶顳區(qū)為中心向顱頜面及頸部擴展，另6例病變位于面頸部和口內(nèi)。所有患者全身皮膚均有多處牛奶咖啡色斑，病變局部畸形明顯，并有不同程度視力受損、面癱、張口偏斜、呼吸困難等功能障礙。

影像學可見病變呈不規(guī)則擴展，侵犯周圍組織，累及多個區(qū)域，有的侵入顱內(nèi)或與顱內(nèi)病變相連，顱頜面骨質(zhì)可有先天性缺損、增生或大面積壓迫吸收，侵犯眼眶可使眼眶容積增大、眼球移位，頸部病變則可包繞頸鞘或頸椎。通過影像學檢查和功能障礙癥狀可判斷病變來源的神經(jīng)，顱頜面部多源自三叉神經(jīng)和面神經(jīng)，頸部多來源于迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)[1，3，6－7]。本組分別來源于三叉神經(jīng)、面神經(jīng)和迷走神經(jīng)。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于1988年提出了NF1 的統(tǒng)一診斷標準[3，5－7]，即：①6 個或 6 個以上皮膚牛奶咖啡色斑，其最大直徑，青春期前患者≥5 mm，青春期后患者≥15 mm；②2個或2個以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個叢狀神經(jīng)纖維瘤；③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其他腦實質(zhì)膠質(zhì)瘤；⑤2個或2個以上虹膜黑色素錯構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）；⑥特征性骨損害，包括蝶骨發(fā)育不良、假關節(jié)或長骨骨皮質(zhì)變薄；⑦一級親屬（父母、子女和兄弟姐妹）患NF1。具備2種以上的上述表現(xiàn)，即可診斷為NF1。

3.3 治療

盡管多數(shù)NF1可能并無明顯癥狀而無需治療，但因其有沿神經(jīng)（叢）長軸擴展、病變生長至巨大和惡變的可能，一旦引起明顯畸形和功能障礙，將對患者生理和心理產(chǎn)生較大影響。對于侵犯重要結(jié)構(gòu)、導致功能障礙、頑固性疼痛和毀容的NF1，外科手術(shù)是唯一可靠的治療方法。由于NF1可累及全身各部位，術(shù)前應請相關科室會診作全面評估，共同制定治療計劃。美國神經(jīng)纖維瘤病基金會近來建議，在決定NF1的治療方案前應作如下評估：患者及其家庭成員的全面病史、神經(jīng)和骨關節(jié)系統(tǒng)臨床體征的仔細評價、用裂隙燈進行眼科檢查、小兒心理和生理發(fā)育程度評估以及陽性癥狀體征的進一步檢查[10]。

制定手術(shù)計劃主要涉及手術(shù)時期和切除范圍兩方面，術(shù)前應考慮到術(shù)后病變再發(fā)作和功能喪失的可能[5]。首先，要明確患者的要求是矯正畸形還是改善功能障礙，需要權(quán)衡的是病變本身引起的局部畸形和功能障礙與切除病變產(chǎn)生的新畸形和功能障礙兩者間的輕重。其次是根據(jù)患者的癥狀決定各學科的治療順序、手術(shù)時期和次數(shù)、每次手術(shù)的切除范圍。Wise等[7]的隨訪結(jié)果顯示，NF1的頭頸部病變在10歲之前及以后手術(shù)者，殘留病變再生長率分別為60%和30%，但就全身而言，頭頸部是其他部位的2倍。Needle等[11]的研究也證實，10歲以前手術(shù)和病變累及頭頸部是殘留病變再生長的高危因素。據(jù)此，本組除4例不足10歲患者在我科首次手術(shù)，其余均先由神經(jīng)外科、眼科等科室先手術(shù)，以改善神經(jīng)功能障礙，10歲以后再由我科切除病變和整復畸形。

對于手術(shù)范圍，Needle等[11]的研究證實，病變切除超過90%或不足者，殘留病變再度生長率分別為小于40%和大于60%。由于局限型病變相對較小，侵犯組織結(jié)構(gòu)不多，手術(shù)較為簡單，采用近全切除的可能性較大，術(shù)后并發(fā)癥少。本組2例局限型病變分別經(jīng)1次和2次手術(shù)達到近全切除，隨訪未發(fā)現(xiàn)明顯殘留病變再生長。而巨大型病變由于累及頭頸部多個部位和重要結(jié)構(gòu)，如顱底、頸鞘、頸椎甚至顱內(nèi)，手術(shù)難度和風險大，稍有不慎即可引起嚴重并發(fā)癥甚至危及生命，即使多學科分階段手術(shù)，多數(shù)仍難以近全切除。對此類病變，外科治療是出于改善功能和面容的目的，但不能根治病變[9]。本組13例巨大型病變分別經(jīng)1～5次手術(shù)后，近全切除2例、次全切除5例、部分切除6例，除暫時性面癱2例，涎瘺、視力下降各1例外，其余在我科手術(shù)后未發(fā)生明顯并發(fā)癥。隨訪期間，非近全切除的11例患者發(fā)現(xiàn)殘留病變有不同程度再生長，但目前均尚未引起新的功能和美觀問題，仍在繼續(xù)觀察中。

放療或化療在治療NF1中的作用目前仍不清楚，盡管有極少數(shù)成功的報道，但僅作為手術(shù)的輔助手段而被使用，缺乏足夠樣本量和系統(tǒng)研究，對于無法手術(shù)切除的病變或可嘗試。

患者每年必須隨訪一次，內(nèi)容包括皮膚咖啡色斑檢查、眼科檢查、小兒身體發(fā)育評估、動脈血壓測量、對陽性的癥狀體征應進一步詳細檢查[6]。一旦發(fā)現(xiàn)殘留病變再生長或有新病變發(fā)生，應高度重視，若引起新的明顯畸形或功能障礙應考慮再次手術(shù)。

總之，NF1是一種神經(jīng)源性疾病，病變通常較難完全切除而導致殘留病變再生長。我們建議進行多學科計劃性手術(shù)治療，對局限型病變力求近全切除，巨大型病變?nèi)舨荒芙谐?，則以改善功能障礙和畸形為主，并堅持長期隨訪和術(shù)后定期影像學檢查。

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