李明省 管生 劉朝 馬南 胡小波 徐浩文 王志偉 張建好

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科介入二病區(qū)，河南 鄭州 450052

索拉非尼是一種口服有效的小分子多激酶抑制劑，可以競爭性地與肝、腎細(xì)胞癌相關(guān)的某些激酶的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合［1］。它可以作為VEGFR2和VEGFR3受體酪氨酸激酶的抑制劑。SHARP（sorafenib hcc assessment randomized protocol）和ORIENTAL（sorafenib in patients in asia-pacific region with hepatocellular carcinoma）2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，多激酶抑制劑索拉非尼在一定程度上能延長晚期肝癌患者的總生存期（overall survival，OS），并顯著改善無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）和延長疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）［2-3］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼能夠作用于人類的血管生成系統(tǒng)［4-5］，這種特異性抑制細(xì)胞機(jī)制能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長、分化、增殖和血管生成。然而靶向治療過程中相關(guān)的不良反應(yīng)，包括手足皮膚反應(yīng)（hand-foot-skin reaction，HFSR）等，阻礙了其更廣泛的應(yīng)用。本研究總結(jié)了25例接受索拉非尼治療的患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況及其處理措施。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2008年1月—2009年10月本院25例原發(fā)性肝癌患者，給予索拉非尼治療，所有患者滿足以下條件：⑴符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵既往未接受過任何針對(duì)肝癌的全身性化療；⑶化療栓塞術(shù)后病情進(jìn)展；⑷廣泛門脈癌栓無法栓塞者；⑸肝門部、腹膜后淋巴結(jié)或肺、骨等多發(fā)轉(zhuǎn)移者；⑹彌漫乏血供腫瘤。最終20例患者用藥超過12周，納入臨床觀察組，臨床資料見表1。

1.2 治療方法 患者起始治療的藥物劑量為400 mg，每日2次口服。當(dāng)發(fā)生無法耐受的不良反應(yīng)時(shí)，給予減量處理，減量方案按照SHARP試驗(yàn)進(jìn)行，首先減量為400 mg，每日1次，然后減量為400 mg，隔日1次。仍需減量或中斷服藥者即被排除。

表1 肝細(xì)胞患者基本特征Tab.1 Baseline of hepatocellular carcinoma patient characteristic

1.3 觀察指標(biāo) 自接受索拉非尼治療之日起每天查房詢問患者不適，記錄生命體征，每7～10日復(fù)查上述生化指標(biāo)。記錄不同級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括發(fā)生時(shí)間及其持續(xù)時(shí)間和相應(yīng)的對(duì)癥處理。本研究的主要觀察指標(biāo)是記錄所有級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率。包括不良反應(yīng)的種類、發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。所有20例患者接受索拉非尼治療的前12周所觀察到的不良反應(yīng)有：HFSR、腹瀉、脫發(fā)、乏力、皮疹或脫皮、高血壓及便秘腹痛、白細(xì)胞及血小板降低。

2 結(jié) 果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況 25例患者接受索拉非尼治療，其中男性17例，女性8例，年齡范圍30～72歲，平均51.44歲。期間9例患者死亡，其中3例患者在服藥開始的12周內(nèi)死亡；3例患者中斷索拉非尼治療，其中2例為治療不滿12周停藥，1例為服藥5月后停藥。共20例患者符合觀察標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)發(fā)生情況如下：HFSR 4例（4/20），腹瀉4例（4/20），脫發(fā)5例（5/20），皮疹4例（4/20），乏力8例（8/20），白細(xì)胞和血小板減少4例（4/20），高血壓1例（1/20），腹痛1例（1/20）。這些不良反應(yīng)經(jīng)臨床處理后，20例患者均能繼續(xù)接受索拉非尼治療。不良反應(yīng)發(fā)生率見表2。

2.2 不良反應(yīng)的處理 在所有符合入選條件的20例患者中，共有12例出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，總發(fā)生率為60%（12/20）。4例患者出現(xiàn)HFSR，其中2例為Ⅲ度，分別于開始索拉非尼治療的第1、2周出現(xiàn)，持續(xù)約4周和2周。給予涂抹保濕膏，減少摩擦及尿素軟膏應(yīng)用，皮膚反應(yīng)未出現(xiàn)潰破、感染等，從而避免了藥物減量或停藥。4周和2周后明顯減輕，評(píng)級(jí)恢復(fù)到Ⅰ度。4例患者出現(xiàn)腹瀉，其中3例為Ⅰ度，1例為Ⅱ度，通過調(diào)節(jié)飲食和抗腹瀉藥物應(yīng)用，2 d內(nèi)腹瀉均降到Ⅰ度甚至消失。5例患者出現(xiàn)脫發(fā)，未給予特殊處理，但有明顯減輕趨勢(shì)。4例患者出現(xiàn)皮疹，均于服藥后1周內(nèi)出現(xiàn)，給予保濕及抗組胺藥物應(yīng)用3周內(nèi)消退。8例患者服藥后出現(xiàn)乏力，雖然不完全與服用索拉非尼相關(guān)，但給予1.6 mg胸腺肽α1隔日1次皮下注射治療后，疲乏均有不同程度改善。4例患者于索拉非尼治療1周后出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降，按照CTCAE 3.0評(píng)為Ⅱ度。按照第1種方案減量并應(yīng)用集落刺激因子和白細(xì)胞介素-11，1周后復(fù)查白細(xì)胞、血小板均能恢復(fù)至Ⅰ度甚至正常，再恢復(fù)索拉非尼至正常劑量。每10日檢查血常規(guī)了解白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)以便及時(shí)處理。1例患者于服藥后第7周出現(xiàn)血壓升高，按照CTCAE評(píng)級(jí)為Ⅱ度，給予口服降壓藥，血壓控制于正常高壓水平。1例患者于服藥后第2周出現(xiàn)腹痛，與服藥有明顯的相關(guān)性，減量后腹痛可緩解，后仍按照第1種減量方案治療。

3 討 論

本組病例中觀察到的所有級(jí)別不良反應(yīng)的總發(fā)生率為60%（12/20），其中乏力為8/20，脫發(fā)為5/20，HFSR為4/20，Ⅲ/Ⅳ度皮膚反應(yīng)為2/20。未發(fā)生因不良反應(yīng)而停藥的現(xiàn)象，僅1例患者因腹痛做減量處理，占所有患者的1/20，具有良好的藥物耐受性。

單個(gè)不良事件中乏力的發(fā)生率最高，明顯高于SHARP的22%和ORIENTAL的2.7%，但是未出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)反應(yīng)，其確切機(jī)制尚未見相關(guān)研究結(jié)果公布。在給予胸腺肽α1及支持治療后能夠明顯緩解。

血象降低在本組病例中發(fā)生為4/20，而在SHARP和ORIENTAL試驗(yàn)中未見相關(guān)數(shù)據(jù)，行粒細(xì)胞刺激因子及白介素-11治療后能恢復(fù)至Ⅰ度甚至正常。索拉非尼是否有骨髓抑制作用有待進(jìn)一步探討，其具體機(jī)制目前尚不清楚。

表2 相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.2 Incidence of drug-related adverse events

腹痛是本組中唯一需要長期減量的不良反應(yīng)事件。SHARP和ORIENTAL試驗(yàn)中未見相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道，具體機(jī)制也尚不明確，可能提示中國患者和世界其他國家甚至東亞其他國家/地區(qū)人口的不同，有待大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證這一可能的相關(guān)性。

與SHARP和ORIENTAL試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，皮膚不良反應(yīng)事件的發(fā)生僅為4/20，但是HFSR仍然是影響治療的潛在重要因素。盡管目前尚未確定其中的特異性細(xì)胞病變機(jī)制，但很可能是由于皮膚的EGFR受到抑制所致［6］。抑制Raf激酶進(jìn)而抑制皮膚中的EGFR信號(hào)通路，可能與索拉非尼引起的皮膚毒性反應(yīng)（包括手足反應(yīng)和皮疹）相關(guān)［7］。且已有研究顯示對(duì)于使用索拉非尼達(dá)到或者接近RDP劑量且出現(xiàn)皮膚毒性/腹瀉的患者，其TTP較無毒性反應(yīng)的患者顯著延長（P＜0.05）［7］，說明接受索拉非尼治療在疾病穩(wěn)定的情況下，皮膚不良反應(yīng)的出現(xiàn)與患者獲益呈正相關(guān)。因此，適當(dāng)?shù)念A(yù)防和控制HFSR能夠保證接受治療的患者穩(wěn)定獲益的同時(shí)，能改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量水平。但是目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)方針來指導(dǎo)如何預(yù)防和控制多激酶抑制劑相關(guān)的HFSR，故進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)來探討如何減輕HFSR顯得十分緊迫和必要。

總的來說，索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且對(duì)癥治療后大多都能減輕甚至消失，具有較高的安全性和良好的耐受性。

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