閆起強, 郭擁政, 謝蘇豪, 祁 偉, 楊 琰, 王文峰

(1. 北京賽科藥業(yè)有限公司 研發(fā)部,北京 100021; 2. 浙江新賽科藥業(yè)有限公司,浙江 上虞 312369)

氯沙坦(1)的鉀鹽是第一個沙坦類抗高血壓藥，由美國杜邦和默克聯(lián)合公司開發(fā)，1994年11月首先在瑞典獲準(zhǔn)上市,1995年4月14日獲FDA批準(zhǔn)，并相繼在許多國家上市[1]。1的鉀鹽是第一個上市的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，藥理和臨床試驗表明其具有作用廣泛、降壓作用顯著、服藥方便、對腎功能影響小等優(yōu)點[2]。

1的合成方法[1,3～7]主要有三類： (1) 2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑(2)與對溴芐溴反應(yīng)生成[3-(4-溴-1-芐基)-2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基]甲醛；再與2-(2H-四氮唑-5-基)苯硼酸反應(yīng)生成三苯基氯沙坦(4)，后者再還原、脫保護基得1。此路線收率低(總收率35%),反應(yīng)步驟多，反應(yīng)條件苛刻，且需使用鈀等昂貴催化劑等都限制了其在工業(yè)上的應(yīng)用。(2)2與2′-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯進行氮烷基化還原生成2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-[(2′-氰基)-聯(lián)苯-4-甲基] 咪唑；再與疊氮化鈉在高溫下形成四氮唑得1。此路線反應(yīng)步驟少，收率高(總收率76%)，但環(huán)合反應(yīng)使用的原料疊氮化鈉是劇毒化學(xué)品，后處理復(fù)雜，且對環(huán)境破壞大。(3)2與5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(3)進行氮烷基化反應(yīng)生成4，然后再還原脫保護基得1, 此路線反應(yīng)條件溫和，操作簡單，但收率較低(總收率45%～50%)。

本文綜合文獻(xiàn)方法合成1(Scheme 1),2與3反應(yīng)生成4;4先脫保護基生成2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-{[2′-(1-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑5); 5經(jīng)還原得1，總收率64%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

MERCURY plus-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));LC-10AT型高效液相色譜儀。

2,工業(yè)級,鹽城市藥物化工廠;3,工業(yè)級,浙江天宇化工有限公司;石油醚,60 ℃～90 ℃;其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 4的合成

在三口瓶中加入2 33.5 g(179 mmol),3100 g(179 mmol), DMF 300 mL,碳酸鉀47 g(340 mmol),于30 ℃反應(yīng)24 h。將反應(yīng)液倒入水(600 mL)中,抽濾,濾餅用水(100 mL)洗滌，于60 ℃烘48 h得白色固體4107 g,收率90%(粗品不需處理，直接進行下一步反應(yīng)), m.p.130 ℃～133 ℃;1HNMRδ: 0.86( t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.24～1.34(m, 2H, CH2), 1.60～1.68(m, 2H, CH2), 2.52(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 5.45(s, 2H, CH2), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 6.91(d,J=8.0 Hz, 6H, CH), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.23～7.50(m, 12H, CH), 7.95(d,J=8.0 Hz, 1H, CH), 9.74(s, 1H, CHO)。

(2) 5的合成

在反應(yīng)瓶中加入482 g(123 mmol)的異丙醇(420 mL)溶液，攪拌下滴加3.4 mol·L-1鹽酸40 mL(136 mmol, 10 min內(nèi)),于室溫反應(yīng)24 h。用10 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至pH 13，蒸干異丙醇后加入去離子水206 mL,分液，水層用甲苯(2×100 mL)洗滌后用3.4 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 3.0;加入二氯甲烷200 mL,攪拌30 min,靜置分液，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=3 ∶1]分離得淡黃色固體542 g,收率80%, m.p.68 ℃～70 ℃;1HNMRδ: 0.84(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.22～1.34(m, 2H, CH2), 1.56～1.64(m, 2H, CH2), 2.58(t,J=8.0 Hz, 2H, CH2), 5.48(s, 2H, CH2), 6.94(d,J=8 Hz, 2H, CH), 7.05(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.37(t,J=7.6 Hz, 1H, CH), 7.48(t,J=7.6 Hz, 1H, CH), 7.57(t,J=7.6 Hz, 1H, CH), 7.85(d,J=7.6 Hz, 1H, CH), 9.6(s, 1H, CHO)。

(3) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入542 g(100 mmol)的異丙醇(200 mL)溶液，攪拌下緩緩加入硼氫化鉀5.4 g(100 mmol),加畢,于30 ℃反應(yīng)10 h。減壓蒸干溶劑,加去離子水100 mL,用10 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至pH 13,分液;水層用二氯甲烷(2×100 mL)洗滌后加入乙酸乙酯80 mL,于10 ℃用3.4 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 3.0,攪拌1 h;抽濾,濾餅于60 ℃真空干燥30 h得白色固體1 38 g,收率89%,純度99.2%(HPLC), m.p.182 ℃～183 ℃(Merck 索引183.5 ℃～ 184.5 ℃);1HNMRδ: 0.87(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.24～1.36(m, 2H，CH2), 1.48～1.69(m, 2H, CH2), 2.39(t,J=7.2 Hz , 2H, CH2), 4.43(s, 2H, CH2), 5.16(s, 2H, CH2), 6.87(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.04(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.35～7.55(m, 3H, CH), 7.80～7.90(m, 1H, CH)。

2 結(jié)果與討論

4的脫保護基反應(yīng)(4→5)是整個合成路線的關(guān)鍵步驟，反應(yīng)通常在甲醇[1，8]，THF[3]以及丙酮[9]或者混合溶劑中[11]進行，常用酸鹽酸或硫酸[8～11]，鑒于THF沸點較低且價格較貴，丙酮在酸性條件下有自身縮合傾向[12]，因此醇成為首選。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，用甲醇作為溶劑會發(fā)生副反應(yīng)，無法避免生成副產(chǎn)物，且隨反應(yīng)時間的增加或反應(yīng)溫度的提高副產(chǎn)物還會增加，從而影響1的品質(zhì)。我們推測，副反應(yīng)是1的四氮唑與甲醇在酸性條件下發(fā)生的氮甲基化反應(yīng),副產(chǎn)物為6或7(Chart 1)。

Chart1

為了證明這個推測，我們合成了6和7,并通過HPLC將6,7與Scheme 1的副產(chǎn)物在同一條件下進行了分析對比，確定副產(chǎn)物為7。因此我們選擇空間位阻較大的異丙醇代替甲醇作溶劑，副產(chǎn)物很少，副反應(yīng)得到了有效控制。這說明在4的脫保護基反應(yīng)中，使用C3～C6空間位阻較大的仲醇或叔醇代替直鏈醇作溶劑是一個減少副反應(yīng)，提高產(chǎn)品品質(zhì)的好方法。

6:1H NMRδ: 0.89(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.31～1.39(m, 2H, CH2), 1.61～1.68(m, 2H, CH2), 2.54(t,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 3.28(s, 3H, CH3), 4.50(s, 2H, CH2), 5.20(s, 2H, CH2), 6.95(d,J=7.6 Hz, 2H, CH), 7.11(d,J=7.6 Hz, 2H, CH), 7.35～7.55(m, 3H, CH), 7.69(d,J=7.6 Hz, 1H, CH)。

7:1H NMRδ: 0.89(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.31～1.36(m, 2H, CH2), 1.63～1.67(m, 2H, CH2), 2.57(t,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 4.2(s, 3H, CH3), 4.50(s, 2H, CH2), 5.20(s, 2H, CH2), 6.95(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.15(d,J=8 Hz, 2H, CH), 7.35～7.55(m, 3H, CH), 7.81～7.83(d,J=8.0 Hz, 1H, CH)。

3 結(jié)論

以2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑和5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑為原料，通過氮烷基化、脫保護基和還原反應(yīng)合成了氯沙坦，總收率64%。脫保護基反應(yīng)宜選擇C3～C6空間位阻較大的仲醇或叔醇代替直鏈醇作溶劑。

該路線具有原材料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，環(huán)境友好，反應(yīng)收率高的特點。

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