付記亞, 徐小英, 王 文, 黃青春, 王立新

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 手性技術(shù)與不對稱合成四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院 研究生院, 北京 100039)

Henry反應(yīng)是Louis Henry[1，2]于1895年最早發(fā)現(xiàn)并命名的，是一類形成C-C鍵非常重要的有機(jī)反應(yīng)。它是基于羰基和含有α-活潑氫的硝基烷烴類化合物之間的碳碳鍵形成反應(yīng)，該反應(yīng)可以得到β-硝基醇的雙官能團(tuán)化合物。β-硝基醇可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為β-氨基醇、硝基烯烴、硝基羰基化合物。因而Henry反應(yīng)被廣泛地應(yīng)用于各類醫(yī)藥中間體和天然產(chǎn)物的合成中[3]。不對稱催化的Henry反應(yīng)，可以很方便地得到手性硝基醇、氨基醇、羥基酸等。近年來，不對稱Henry反應(yīng)的研究引起了國內(nèi)外化學(xué)工作者廣泛的興趣,發(fā)展了各類手性催化劑，主要有金屬催化劑與有機(jī)小分子催化劑。金屬催化劑毒性大，對環(huán)境污染嚴(yán)重。而與過渡金屬類催化劑相比，有機(jī)小分子催化劑有許多優(yōu)點(diǎn)：毒性小，易從產(chǎn)物中分離，后處理簡單等。有些有機(jī)小分子催化劑還可以重復(fù)使用。用于催化不對稱Henry反應(yīng)的有機(jī)小分子催化劑主要有金雞納堿衍生物、手性(硫)脲、二級胺、金雞納堿-硫脲雙功能催化劑、胍-硫脲雙功能催化劑等。

本文就近年來有機(jī)小分子催化不對稱Henry反應(yīng)的研究進(jìn)展、手性有機(jī)小分子催化劑的結(jié)構(gòu)與催化效能和立體選擇性之間的關(guān)系作簡要評述。

1 硫脲類催化劑

史敏等[4]報(bào)道了硫脲催化的硝基甲烷與醛的不對稱Henry反應(yīng)(Scheme 1)。通過對脲和硫脲類催化劑的篩選發(fā)現(xiàn)硫脲類催化劑比脲類催化劑的催化效果好，因?yàn)榱螂迮c底物形成的氫鍵比脲與底物形成的氫鍵強(qiáng)；手性骨架對對映選擇性的影響不明顯;以i-Pr2EtN為堿，THF為溶劑，1(Chart 1)的催化效果最好。對底物進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)當(dāng)芳環(huán)上有不同取代基時(shí)都能取得不錯(cuò)的產(chǎn)率和對映選擇性，并且缺電子的芳香醛的反應(yīng)速率比富電子芳香醛的反應(yīng)速率快。

1

Chart1

Scheme1

Scheme 2

Scheme 3

2 金雞納堿衍生物催化劑

文獻(xiàn)[5]報(bào)道了金雞納堿類衍生物催化的α-酮酯與硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)(Scheme 2)。對催化劑的篩選發(fā)現(xiàn)2的催化效果最好;底物擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不僅烯基的α-酮酯，而且其他烷基的α-酮酯及芳基的α-酮酯都能取得很高的產(chǎn)率和對映選擇性。

Bandini[6]報(bào)道了不對稱催化的三氟甲基酮與硝基甲烷的Henry反應(yīng)(Scheme 3)。在沒有催化劑的條件下三氟甲基酮就易于和親核試劑反應(yīng)，由于其羰基兩邊取代基的空間位阻差異不大，很難實(shí)現(xiàn)不對稱催化反應(yīng)。金雞納堿衍生物3為催化劑時(shí)，不僅烷基酮，其他的芳香基酮也能取得很高的產(chǎn)率和對映選擇性。

3 二級胺酰胺類催化劑

馮小明等[7]報(bào)道α-酮膦酸酯和硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)(Scheme 4)。作者對一系列二級胺酰胺類催化劑進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)4有較好的催化活性，與之前的研究不同，以2,4-二硝基苯酚為添加劑時(shí),產(chǎn)物的ee值可以高達(dá)96%。

Scheme 4

4 金雞納堿-硫脲類雙功能催化劑

Johnston[8]報(bào)道了手性二胺催化的缺電子的N-Boc亞胺的不對稱Henry反應(yīng)。Hiemstra等[9]在此基礎(chǔ)上結(jié)合硫脲與金雞納堿，設(shè)計(jì)了新型的金雞納堿-硫脲類雙功能催化劑5,用于催化芳香醛與硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)(Scheme 5)，反應(yīng)取得很好的收率及對映選擇性。作者認(rèn)為催化劑中金雞納堿起堿的作用，活化硝基甲烷，硫脲與羰基形成氫鍵，活化芳香醛，該催化劑為雙活化的雙功能催化劑。作者對反應(yīng)底物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)該類催化劑的使用范圍廣，不論芳環(huán)上有給電子取代還是吸電子取代都有很好的催化效果。

5 in transition state

P Hammar[2]對金雞納堿-硫脲類催化的不對稱Henry反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，通過理論計(jì)算作者對可能的兩種反應(yīng)途徑進(jìn)行了研究(Scheme 6)。這類催化劑的催化途徑有兩種，途徑A：金雞納堿活化硝基甲烷，硫脲活化芳基甲醛，從而形成中間體M1；途徑B：金雞納堿活化芳基甲醛，硫脲活化硝基甲烷，形成中間體M2。在反應(yīng)過程中用GC未檢測出M2，因此其催化機(jī)理是途徑A。

Scheme 6

5 胍-硫脲類雙功能催化劑

Chinchilla等[11]報(bào)道手性胍6(Chart 2)催化硝基甲烷與醛的不對稱Henry反應(yīng)，只得到了中等的對映選擇性(≤54%ee)。

Chart2

馬大為等[12]合成了一系列手性胍，發(fā)現(xiàn)7催化的不對稱Henry反應(yīng)(Scheme 7)效果較好，得到了很高的非對映選擇性。

Murphy等[13]報(bào)道了C2對稱性的環(huán)狀胍化合物8催化硝基甲烷與異戊醛的不對稱Henry反應(yīng)(Scheme 8)，只得到了中等的收率及低的對映選擇性。

Nagasawa等[14]報(bào)道了胍-硫脲類雙功能催化劑催化脂肪醛與硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)[Scheme 9(a)]，在含水的溶劑中獲得了較好的ee值。作者通過對催化劑的篩選發(fā)現(xiàn)9有較好的催化活性，在混合溶劑[V(甲苯) ∶V(水)=1 ∶1]中，添加KI和KOH(50 mo1%)，催化環(huán)己醛與硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)時(shí)ee值達(dá)74%。對底物進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)9對α-位有支鏈的醛有較好的催化效果，ee值高達(dá)88%。醛與硝基甲烷反應(yīng)時(shí)主要得到(R)-構(gòu)型的產(chǎn)物，主要是由于位阻的作用使得硝基甲烷從Si面進(jìn)攻[Scheme 9(b)]。

Yield 85%～95%, 32%～91%deScheme 7

Scheme 8

9

該課題組[15]用9催化了一系列脂肪醛與硝基乙烷的不對稱Henry反應(yīng)[Scheme 9(c)]。作者對催化劑底物的適用性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)脂肪醛不論是支鏈的還是直鏈的都有很高的非對映選擇性和高的對映選擇性(>84%ee)。反應(yīng)形成兩個(gè)手性中心，空間位阻作用對過渡態(tài)的優(yōu)勢構(gòu)象起了重要作用，主要得到(S)-構(gòu)型的產(chǎn)物。

Nagasawa課題組[16]用9催化了環(huán)己基甲醛和硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)9的用量對催化效果影響不大，溶劑中水的比例明顯影響對映選擇性。當(dāng)V(甲苯) ∶V(水)=1 ∶5, KOH為10 mol%時(shí)有較好的催化效果。通過研究發(fā)現(xiàn)添加劑對催化效果有很大影響，因?yàn)殛庪x子與胍形成離子對，當(dāng)陰離子較軟時(shí)有利于催化劑發(fā)揮作用，添加KI可提高9的催化效果。

6 結(jié)束語

有機(jī)小分子催化劑(金雞納堿衍生物、硫脲、二級胺的酰胺、金雞納堿-硫脲類雙功能催化劑和胍-硫脲類催化劑等)用于催化不對稱Henry反應(yīng)，為不對稱催化反應(yīng)開辟了新的領(lǐng)域——由有機(jī)金屬催化過渡到模擬酶的小分子催化。開發(fā)高效、廉價(jià)易得的小分子催化劑應(yīng)是下一步研究的一個(gè)重點(diǎn)。金雞納，硫脲都是雙功能催化劑，可同時(shí)活化親核試劑和親電試劑，可期望獲得更高效的催化劑。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出更加高效的催化劑是有機(jī)化學(xué)家們研究的重點(diǎn)。

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