馮志強, 尹承烈

(1. 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥物研究所,北京 100050; 2. 北京師范大學 化學化工學院,北京 100875)

手性5-氧代-2-吡咯烷甲醇(Ⅰ)是一類重要的手性助劑和手性催化劑前體。作為手性助劑，丁渝等合成了仿生殺蟲劑光學活性二氯代擬除蟲菊酸；日本國家放射科學研究所[1]合成了光學純順式β-內(nèi)酰氨和苯丙氨酸衍生物；Mikael Bergdahl等[2]高立體選擇性地完成了烷基銅對α,β-不飽和酰氨的共輒加成。作為手性催化劑前體，Ⅰ可被還原為手性吡咯烷甲醇，成為二烷基鋅對醛加成、異佛爾酮不對稱催化氫化等反應的有效手性催化劑[3，4]；E.J.Corey等[5]合成的稱為“化學酶”的手性催化劑能夠高度對映選擇催化還原各類前手性酮，其催化劑前體也是Ⅰ；另外，Ⅰ與氯化二苯基磷及銠結合生成的烯丙醇是不對稱氫化的有效手性催化劑[6]。

為了進一步研發(fā)新的手性助劑和以Ⅰ為手性前體的催化劑，探討Ⅰ的結構與催化活性的關系，本文以價廉易得的光學純L-谷氨酸(1)為手性原料，經(jīng)加熱脫水環(huán)化制得L-焦谷氨酸(2);2經(jīng)甲酯化制得3;3與格氏試劑(4a～4f)加成合成了6個未見文獻報道的手性α,α-二烴基-5-氧代-2-吡咯烷甲醇(5a～5f, Scheme 1),其結構經(jīng)比旋光度,1H NMR, IR和元素分析表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Yanaco MP-500型微量熔點儀(溫度計未校正);Perkin Elmer 241MC型旋光儀;Jeol,PMX-60型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);HITACHI260-50型紅外光譜儀(KBr壓片);Perkin-Elmer 240C型元素分析儀。

1．2 合成

(1)3的合成

在單口燒瓶中加入2 10 g(77.5 mmol),甲醇100 mL,氯仿5 mL和強酸性陽離子交換樹脂5 g，裝上填有4 ?分子篩的索氏提取器，攪拌下回流反應8 h。冷卻至室溫，抽濾，濾液蒸除溶劑得稠狀清液310.7 g(IR譜圖未見2 500 cm-1～ 3 000 cm-1羧基寬峰)。

(2)5的合成(以5a為例)

在干燥的三頸燒瓶中放入鎂條(41 mmol),烘烤下用氮氣沖洗，冷卻至室溫，加入無水THF 10 mL，攪拌下滴加鄰甲氧基溴苯(40 mmol)的THF(40 mL)溶液，制得鄰甲氧苯基格氏試劑(4a)。

在氮氣沖洗過的干燥燒瓶中加入3(10 mmol)的THF(20 mL)溶液,攪拌下于0 ℃滴加4a(0 ℃～5 ℃),滴畢，反應過夜。冰浴冷卻下滴加氯化氨飽和水溶液至沉淀完全溶解，分液，水層用氯仿(3×20 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥過夜，蒸除溶劑得淺棕色黏稠液體,放置3 d得淺粉色晶體，用苯重結晶得白色晶體(S)-(+)-α,α-二(鄰甲氧苯基)-5-氧代-2-吡咯烷甲醇(5a)。

用類似方法合成5b～5f。

2 結果與討論

L-焦谷氨酸(2)的合成方法[8，9]較多，但由L-谷氨酸一步合成2主要有兩種形式，直接加熱脫水和溶液加熱脫水。直接加熱脫水雖然產(chǎn)率較高，但有部分外消旋化[10，11]。本文采用水溶液加熱脫水收到了較好效果。在反應中控制溶液的pH 4～5，中性或強酸，強堿環(huán)境均不利于反應，弱酸，弱堿條件下較好，反應速度快且平衡有利于產(chǎn)物生成?？刂品磻獪囟?05 ℃～120 ℃，溫度太低反應速度慢，溫度過高會有外消旋產(chǎn)物生成。反應進程用層析濾紙監(jiān)測[0.25%樣品溶液20μL點于層析濾紙上，展開劑：V(正丁醇) ∶V(冰醋酸) ∶V(水)=3 ∶1 ∶1，顯色劑：茚三酮]。

在2的甲酯化過程中采用強酸型陽離子交換樹脂作催化劑，可避免采用酸催化引入雜質。以4 ?分子篩為脫水劑，加入少量氯仿形成氯仿-甲醇-水共沸體系，可以降低回流溫度，達到充分除水的目的。后處理只需要過濾和蒸除溶劑，不蒸餾直接使用可避免高溫導致的產(chǎn)品外消旋化。

[1] Ikota N, Hanaki A. Synthetic studies on optically activeβ-lactams.Asymmetric synthesis ofβ-lactams by the cyclocondensation utilizing chiral heterocyclic compounds derived from L-(+)-tartaric acid and (S)-glutamic acid[J].Heterocycles,1984,22(10):2227-2230.

[2] Mikael B, Tommy I, Martin N. Diastereoselectivity in iodotrimethyl silane-promoted conjugate additions of organocopper reagents to chiralα,β-unsaturated Imides and amides[J].Tetrahedron Lett,1995,36(18):3227-3230.

[3] Soai K, Ookawa A, Kaba T,etal. Catalytic asymmetric induction.Highly enantioselective addition of dialkylzincs to aldehydes using chiral pyrrolidinylmethanols and their metal salts[J].J Am Chem Soc,1987,109:7111-7115.

[4] Sípos E, Tungler A, Bitter I,etal. (S)-α,α-Diphenyl- and (S)-α,α-dinaphthyl-2-pyrrolidinemethanol as chiral modifiers in asymmetric heterogeneous catalytic hydrogenation of isophorone[J].Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2002,186(1-2):187-192.

[5] Corey E J, Bakshi K R, Shibata S,etal. A stable and easily prepared catalyst for the enantioselective reduction of ketones.Applications to multistep syntheses[J].J Am Chem Soc,1987,109:7925-7926.

[6] Ait A M, Allaoud S, Karim A,etal. Catalytic synthesis of (R)- and (S)-citronellol by homogeneous hydrogenation over amidophosphinephosphinite and diaminodiphosphine rhodium complexes[J].Tetrahedron:Asymmetry,1995,6(2):369-370.

[7] 馮志強. 以L-焦谷氨酸為手性源的不對稱合成研究[D].北京:北京師范大學,1995.

[8] Foreman F W. The transformation of glutaminic acid into L-pyrrolidonecarboxylic acid in aqueous solution[J].Biochem J,1914,8:481-493.

[9] Beecham A F. The action of ammonia and other bases onγ-methyl andγ-ethyl L-glutamate[J].J Am Chem Soc,1954,76(18):4615.

[10] King J A, Mcmillan F H. The reaction of glutamic acid with acetic anhydride and pyridine[J].J Am Chem Soc,1952,74(11):2859-2864.

[11] Beecham A F. L-pyrrolidonecarboxylic acid[J].J Am Chem Soc,1954,76(18):4613-4614.