馮志強(qiáng), 尹承烈

(1. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所,北京 100050; 2. 北京師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,北京 100875)

手性5-氧代-2-吡咯烷甲醇(Ⅰ)是一類重要的手性助劑和手性催化劑前體。作為手性助劑，丁渝等合成了仿生殺蟲劑光學(xué)活性二氯代擬除蟲菊酸；日本國(guó)家放射科學(xué)研究所[1]合成了光學(xué)純順式β-內(nèi)酰氨和苯丙氨酸衍生物；Mikael Bergdahl等[2]高立體選擇性地完成了烷基銅對(duì)α,β-不飽和酰氨的共輒加成。作為手性催化劑前體，Ⅰ可被還原為手性吡咯烷甲醇，成為二烷基鋅對(duì)醛加成、異佛爾酮不對(duì)稱催化氫化等反應(yīng)的有效手性催化劑[3，4]；E.J.Corey等[5]合成的稱為“化學(xué)酶”的手性催化劑能夠高度對(duì)映選擇催化還原各類前手性酮，其催化劑前體也是Ⅰ；另外，Ⅰ與氯化二苯基磷及銠結(jié)合生成的烯丙醇是不對(duì)稱氫化的有效手性催化劑[6]。

為了進(jìn)一步研發(fā)新的手性助劑和以Ⅰ為手性前體的催化劑，探討Ⅰ的結(jié)構(gòu)與催化活性的關(guān)系，本文以價(jià)廉易得的光學(xué)純L-谷氨酸(1)為手性原料，經(jīng)加熱脫水環(huán)化制得L-焦谷氨酸(2);2經(jīng)甲酯化制得3;3與格氏試劑(4a～4f)加成合成了6個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的手性α,α-二烴基-5-氧代-2-吡咯烷甲醇(5a～5f, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)比旋光度,1H NMR, IR和元素分析表征。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Yanaco MP-500型微量熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);Perkin Elmer 241MC型旋光儀;Jeol,PMX-60型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));HITACHI260-50型紅外光譜儀(KBr壓片);Perkin-Elmer 240C型元素分析儀。

1．2 合成

(1)3的合成

在單口燒瓶中加入2 10 g(77.5 mmol),甲醇100 mL,氯仿5 mL和強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂5 g，裝上填有4 ?分子篩的索氏提取器，攪拌下回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，抽濾，濾液蒸除溶劑得稠狀清液310.7 g(IR譜圖未見2 500 cm-1～ 3 000 cm-1羧基寬峰)。

(2)5的合成(以5a為例)

在干燥的三頸燒瓶中放入鎂條(41 mmol),烘烤下用氮?dú)鉀_洗，冷卻至室溫，加入無(wú)水THF 10 mL，攪拌下滴加鄰甲氧基溴苯(40 mmol)的THF(40 mL)溶液，制得鄰甲氧苯基格氏試劑(4a)。

在氮?dú)鉀_洗過的干燥燒瓶中加入3(10 mmol)的THF(20 mL)溶液,攪拌下于0 ℃滴加4a(0 ℃～5 ℃),滴畢，反應(yīng)過夜。冰浴冷卻下滴加氯化氨飽和水溶液至沉淀完全溶解，分液，水層用氯仿(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥過夜，蒸除溶劑得淺棕色黏稠液體,放置3 d得淺粉色晶體，用苯重結(jié)晶得白色晶體(S)-(+)-α,α-二(鄰甲氧苯基)-5-氧代-2-吡咯烷甲醇(5a)。

用類似方法合成5b～5f。

2 結(jié)果與討論

L-焦谷氨酸(2)的合成方法[8，9]較多，但由L-谷氨酸一步合成2主要有兩種形式，直接加熱脫水和溶液加熱脫水。直接加熱脫水雖然產(chǎn)率較高，但有部分外消旋化[10，11]。本文采用水溶液加熱脫水收到了較好效果。在反應(yīng)中控制溶液的pH 4～5，中性或強(qiáng)酸，強(qiáng)堿環(huán)境均不利于反應(yīng)，弱酸，弱堿條件下較好，反應(yīng)速度快且平衡有利于產(chǎn)物生成?？刂品磻?yīng)溫度105 ℃～120 ℃，溫度太低反應(yīng)速度慢，溫度過高會(huì)有外消旋產(chǎn)物生成。反應(yīng)進(jìn)程用層析濾紙監(jiān)測(cè)[0.25%樣品溶液20μL點(diǎn)于層析濾紙上，展開劑：V(正丁醇) ∶V(冰醋酸) ∶V(水)=3 ∶1 ∶1，顯色劑：茚三酮]。

在2的甲酯化過程中采用強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂作催化劑，可避免采用酸催化引入雜質(zhì)。以4 ?分子篩為脫水劑，加入少量氯仿形成氯仿-甲醇-水共沸體系，可以降低回流溫度，達(dá)到充分除水的目的。后處理只需要過濾和蒸除溶劑，不蒸餾直接使用可避免高溫導(dǎo)致的產(chǎn)品外消旋化。

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