程杰兵, 張合良, 王曉鐘, 戴立言, 陳英奇

(1. 浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)系 制藥工程研究所,浙江 杭州 310027;2. 浙江新三和醫(yī)藥化工股份有限公司,浙江 上虞 312369)

氟伐他汀鈉(Ⅰ)由瑞士Sandoz公司開發(fā)生產(chǎn)，1994年首先在英國上市。Ⅰ是第一個(gè)已上市的全合成的甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。與已上市的天然或半合成HMG-CoA 還原酶抑制劑(洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀)相比，具有價(jià)格低、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、治療選擇性高和不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)優(yōu)良的降血脂藥物[1～6]。

3-(4-氟苯基)-1-(1-異丙基)-1H-吲哚(1) 是合成Ⅰ的關(guān)鍵中間體，其合成方法[7～11]常以苯胺為原料，用2-溴異丙烷烷基化制得N-異丙基苯胺(2); 再用2-氯-1-(4-氟苯基) 乙酮(3)對(duì)2進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)得4;4環(huán)合得1。其缺點(diǎn)是三廢嚴(yán)重，操作繁瑣，總收率只有57.8%，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本文改進(jìn)合成1的文獻(xiàn)[10]方法: (1) 2后處理不用氯化鋅絡(luò)合，而是向反應(yīng)混合物中加堿，分液，有機(jī)相精餾，含2的苯胺餾份套用到下一批精餾，苯胺回收套用，物料基本無損失，收率在98%以上，省去了氯化鋅絡(luò)合分離和石油醚萃取的步驟，減少了三廢排放。(2) 合成4改用甲苯替代DMF作溶劑，2過量,反應(yīng)結(jié)束后分液，有機(jī)層為4的甲苯溶液，不需要進(jìn)一步處理直接用于下一步的合成；水相回收2，避免了使用毒性較大、沸點(diǎn)高、回收易分解的DMF作溶劑。改進(jìn)方法(Scheme 1)的總收率在90%以上，不僅大大降低了原材料成本，同時(shí)三廢大幅減少，生產(chǎn)效率和收率有較大提高，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Electrothermal 9200型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；AVANCE DMX 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1200型液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 2的合成

在圓底燒瓶中加入苯胺350 g(3.75 mol),攪拌下于50 ℃～70 ℃滴加2-溴異丙烷185 g(1.50 mol),滴畢,于105 ℃～110 ℃反應(yīng)3 h～4 h。冷卻后加入30%氫氧化鈉(215 g)溶液，攪拌30 min后靜置,分液，有機(jī)層減壓精餾得到三組餾份：苯胺150 g(循環(huán)套用), 2的苯胺溶液111 g(套用到下一批精餾)，無色透明液體2 148 g, b.p.205 ℃～206 ℃(收率85%, 205 ℃～207 ℃[10])。

(2) 1的合成

在燒瓶中加入2 74.25 g(0.55 mol),343 g(0.25 mol) 和甲苯100 mL,攪拌下于110 ℃～120 ℃反應(yīng)10 h。加水(100 mL)攪拌30 min后靜置，分液，有機(jī)層(不做處理直接作下一步反應(yīng));水相加氫氧化鈉中和至pH>12，分液，回收含過量2的有機(jī)層。

[1] Prous J, Castaner J. Fluvastatin sodium[J].Drugs of the Future,1991,16(9):804-810.

[2] 呂利雄. 氟伐他汀的藥理和臨床應(yīng)用[J].國外醫(yī)藥——合成藥、生化藥、制劑分冊(cè),1995,16(4):221-223.

[3] 高和平. 新型降血脂藥——氟伐他汀[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,1999,19(4):238.

[4] 章飛鳳. 氟伐他汀的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2007,2(34):139-141.

[5] 蔡正艷,寧奇,周偉澄. HMG-CoA還原酶抑制劑的合成(上)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2004,35(10):621-626.

[6] 蔡正艷,寧奇,周偉澄. HMG-CoA還原酶抑制劑的合成(下)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2004,35(11):687-691.

[7] 杜娟,康宏杰. 氟伐他丁鈉合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1996,27(10):478-480.

[8] 蔡正艷,寧奇,周偉澄. 氟伐他汀鈉的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(2):73-75.

[9] Oljan Repic, Kapa Prasad, George T Lee. The story of lescol:From research to production[J].Org Proc Res Dev,2001,5(5):519-527.

[10] 陳衛(wèi)平. (E)-3-[3-4-( 氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯醛的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志,1998,8(1):50-53.

[11] Kathewals F G, Lakes M. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof[P].US 4 739 073,1998.

[12] Wolleb, Annemarie. Process for the preparation of indol derivatives and the intermediates of the process[P].WO 0 192 223,2000.

[13] 朱國榮,斯蒂芬,貝克爾. 選擇性合成氟伐他汀的中間體及其制備和用途:CN 1 740 155[P].2005.

[14] Banfl, Aldo. Process for the systhesisN-methyl-N-phenylaminoacrolein[P].EP 1 477 474,2004.

[15] R E Walkup. 2-Formylation of 3-arylindoles[J].Tetrahedron Letter,1985,26(18):2155-2158.

[16] DEO. Process for the preparetion ofN-methyl anilino acrolein[P].WO 2 006 090 256,2006.