陳一芬, 王 超, 禹艷坤, 冀亞飛
(華東理工大學 藥學院,上海 200237)
拉科酰胺[(2R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺,1]于2008年9月獲歐盟批準上市,是德國Schwarz BioSciences公司研發(fā)的治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。1是一種新型NMDA受體甘氨酸位點結(jié)合拮抗劑,屬于新一類功能性氨基酸,為具有全新雙重作用機制的抗驚厥藥物。它可選擇性促進鈉離子通道慢失活和調(diào)節(jié)CRMP-2。而CRMP-2可能減慢甚至阻止癲癇發(fā)展以及減輕糖尿病神經(jīng)性疼痛[1]。臨床研究表明,1可減少驚厥14.4%,與其它抗驚厥藥相比耐受性更好[2]。
目前1的合成路線主要有兩條[3~6]:(1)以絲氨酸為起始原料,先與芐胺進行酰胺化,后進行羥基的甲基化,再進行胺基的乙?;痆3,4]。這是一條藥物化學合成路線,不僅使用昂貴的化學試劑,而且副產(chǎn)物多,產(chǎn)物難以純化,不具有規(guī)?;瘧脙r值。(2)以N-Cbz-D-絲氨酸或N-Boc-D-絲氨酸(2)為原料,先進行O-甲基化作用,再與芐胺形成酰胺,再經(jīng)脫保護、N-乙?;铣?[5,6]。文獻[5]方法中O-甲基化試劑碘甲烷/氧化銀會引起部分產(chǎn)物的外消旋化作用,且消旋體不易除去。
Scheme1
鑒于此,文獻[6]提出兩組甲基化試劑:硫酸二甲酯/丁基鋰和硫酸二甲酯/氫氧化鈉,這兩組都得到很好的收率,但顯然硫酸二甲酯/氫氧化鈉甲基化體系[7]廉價、條件溫和,更適合規(guī)?;瘧?。
本文以文獻[6]的合成路線(Scheme 1)為基礎,對其關(guān)鍵中間體(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(4)的合成工藝進行改進,以三乙胺代替N-甲基嗎啉作為縛酸劑,以氯甲酸異丙酯代替DCC為縮合劑,有效降低了合成成本。該方法總收率達76.0%,高于文獻[6]收率(69.8%),簡化了操作,降低生產(chǎn)成本,適應規(guī)?;a(chǎn)。
XT4A型顯微熔點儀(溫度計未校正);德國Bruker AVANCE 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);英國LC/TOP MS型質(zhì)譜儀。
所用試劑均為市售化學純或分析純。
(1) (R)-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(3)的合成
在反應瓶中加入2 8.2 g(40 mmol ),相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨0.52 g(1.6 mmol)和甲苯42 mL,攪拌下于10 ℃~15 ℃緩慢滴加20%NaOH溶液6.6 mL(約10 min),于15 ℃反應30 min。加入硫酸二甲酯15.2 mL(160 mmol),于15 ℃滴加50%NaOH溶液9.4 mL(約30 min),反應2 h。加水15 mL,分液,水相用50%檸檬酸調(diào)至pH 3,用二氯甲烷(3×20 mL)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥過夜;濃縮至體積約30 mL得溶液A,直接用于下步反應。
(2)4的合成
在反應瓶中加入溶液A,冷卻至-5 ℃后加入氯甲酸異丙酯5.2 mL(40 mmol),攪拌下于-5 ℃緩慢滴加三乙胺5.6 mL(40 mmol ),滴畢(約30 min),于-5 反應30 min后滴加芐胺4.4 mL(40 mmol )的二氯甲烷(10 mL)溶液,滴畢(約10 min),自然升溫至15 ℃反應3 h。反應液依次用水30 mL, 1 mol·L-1鹽酸30 mL, 8%碳酸氫鈉溶液30 mL及水30 mL洗滌,濃縮至體積約為30 mL得溶液B,直接用于下步反應。
4的純化:將反應液蒸干得油狀物,用混合溶劑[V(甲苯)/V(石油醚)=1/1]重結(jié)晶得白色固體4, m.p.138 ℃~139 ℃(138.1 ℃~139.4 ℃[8]); EI-MSm/z(%): 309[M+1, 1.2], 252(74), 235(24), 91(100)。
(3) (R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(5)的合成
攪拌下低于35 ℃向溶液B中滴加36%~38%的濃鹽酸16.8 mL(約202 mmol)(45 min內(nèi)),于室溫反應1 h。分出水相,有機層用水10 mL萃取,合并水相,用10%NaOH調(diào)至pH 11后用二氯甲烷(3×20 mL)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥過夜;濃縮至體積約為30 mL得溶液C,直接用于下步反應。
(4) 1的合成
文獻[6]方法以2代替文獻[5]方法中的N-Cbz-D-絲氨酸作為起始原料,可簡便地加酸脫除Boc保護基團,無須使用加氫脫除手段。
在4的合成中,本文用便宜的三乙胺代替N-甲基嗎啡啉[6]作為縛酸劑,有助于降低成本,同時不影響4的手性,不會對終產(chǎn)物1的比旋光度產(chǎn)生不良影響。同時發(fā)現(xiàn),降低反應溫度至10 ℃[6],可以避免雜質(zhì)的產(chǎn)生,單步收率可提高至87.1%(78.0%[5])。再以廉價的氯甲酸異丙酯代替文獻[8]中昂貴的DCC作為活化縮合劑,后處理簡便,有利于收率提高,亦可大大降低原料成本。
在1的合成中,將乙?;磻獪囟冉档?0 ℃,亦可降低二次乙?;磻目赡苄裕瑴p少雜質(zhì)產(chǎn)生,從而提高反應收率。
[1] Beyreuther B K, Freitag J, Heers C,etal. Lacosamide:A review of preclinical properties[J].CNS Drug Rev,2007,13(1):21-42.
[2] 范麗珠. Lacosamide可減少驚厥14.4%[J].國外藥訊,2007,(7):18-19.
[3] Choi D, Stables J P, Kohn H. Synthesis and anticonvulsant activities ofN-benzyl-2-acetamidopropionamide derivatives[J].J Med Chem,1996,39(9):1907-1916.
[4] Morieux P, Stables J P, Kohn H. Synthesis and anticonvulsant activities ofN-benzyl-(2R)-2-acetamido-3-oxysubstituted propionamide derivatives[J].Bioorg Med Chem,2008,16(19):8968-8975.
[5] Kohn H, Andurkar S V. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives[P].US 6 048 899,2000.
[6] Riedner J. Improved synthesis scheme for lacosamide[P].EP 1 642 889,2006.
[7] Merz A. Phase-transfer-catalyzed alkylation of alcohols by aimethyl sulfate in an aqueous systerm[J].Angew Chem Int Ed,1973,12(10):846-847.
[8] 馬銀玲,趙峰,張愷,等. 拉科酰胺的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(9):641-643.