彭彩云 史海峰 胡蓉 朱迪凡

3,4,5-三甲氧基氯芐的合成

彭彩云 史海峰 胡蓉 朱迪凡

3,4,5-三甲氧基苯甲酸經(jīng) NaBH4/ZnCl2還原得到的 3,4,5-三甲氧基芐醇,由濃鹽酸氯化得到 3,4,5-三甲氧基氯芐,總收率 40.3%。

3,4,5-三甲氧基苯甲酸;3,4,5-三甲氧基氯芐;中間體;合成

3,4,5-三甲氧基氯芐 (Ⅰ)是常用醫(yī)藥中間體,可用于具有抗腫瘤、抗氧化活性的茋類化合物得合成等[1-3]。已報道的合成路線有：(1)由 3,4,5-三甲氧基苯甲醛經(jīng) NaBH4還原所得的 3,4,5-三甲氧基芐醇 (Ⅱ)與濃鹽酸氯化制得[4];②由 3,4,5-三甲氧基苯甲醛經(jīng) H2/RaneyNi還原所得的 3,4,5-三甲氧基芐醇 (Ⅱ)與 DMF/POCl3氯化制得[5];③由 3,4,5-三甲氧基苯乙胺經(jīng)多步轉(zhuǎn)化得到的芐醇用氯化亞砜氯化得到[5],收率 30%;④直接采用 3,4,5-三甲氧基芐醇 (Ⅱ)與PCl3反應(yīng)制得 。這些方法均存在獲原料、試劑成本較高、反應(yīng)操作條件較苛刻、溶劑毒性大等不足。本研究選用價廉的3,4,5-三甲氧基苯甲酸在 THF中以 NaBH4/ZnCl2體系還原制得芐醇 (Ⅱ)[6-8],再用濃鹽酸氯化制得 (Ⅰ),總收率40.3%。3,4,5-三甲氧基苯甲酸的還原改用 NaBH4/ZnCl2體系能收到較高產(chǎn)率,摒棄昂貴的 LiAlH4,更適于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)式如下：

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

WQF-200傅立葉交換紅外光譜儀,X-4數(shù)字顯示電子顯微熔點測定儀;NOVA-300核磁共振儀;API-ES質(zhì)譜儀;WZS-I阿貝折光儀等,RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);溫度計未校正;3,4,5-三甲氧基苯甲酸(湖南長沙先偉實業(yè)有限公司);THF(湖南匯虹試劑廠);NaBH4(天津市福晨化學試劑廠),ZnCl2(天津市科密歐化學試劑有限公司),以上試劑均為分析純。

1.2 實驗步驟

1.2.1 3,4,5-三甲氧基苯甲醇 (Ⅱ) 室溫條件下在 100 ml燒瓶預(yù)先制備還原好體系 NaBH4/ZnCl2。用適量 THF溶解 3,4,5-三甲氧基苯甲酸 4.24 g(20 mmol),在快速攪拌下滴加到還原體系中,直到氣體停止逸出,升溫至 65℃,回流 4 h,冷卻。加入 2 mmol/L稀鹽酸至反應(yīng)液基本澄清。用 20 ml×4氯仿萃取,萃取液分別用 2 mol/L NaOH、飽和鹽水溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,蒸去氯仿,得淡黃色油狀物 3,4,5-三甲氧基苯甲醇 3.4 g,收率57%。TLC(氯仿：甲醇 =8：1),Rf=0.51,折光率為 1.5134(29℃)。 I R ：3422.72(O-H),2940.81(C=C-H),1593.39(C=C),1507.28(C=C),1127.03(C-O),1061.96(C-O),829.20(1,2,3,5-四取代 )。

1.2.2 3,4,5-三甲氧基氯芐 (Ⅰ) 3,4,5-三甲氧基苯甲醇2.6 g,氯仿 10 ml,濃鹽酸 10 ml,共置于 100 ml燒瓶中,于室溫攪拌回流 40 min,靜置分層,水層用 2×10 ml氯仿萃取,合并有機層,用飽和 Na2CO310 ml,洗滌,10 ml水洗滌,無水MgSO4干燥,抽濾,濃縮,以石油醚析晶,得白色晶體 2.0 g,產(chǎn)率為 70.7%。mp 60～63℃(文獻 58～61℃)。HNMR(CDC 13,300 MHz)δ6.60(s,2H),4.42(s,2H),3.88(s,6H),3.85(s,3H)。

[1] Kirwan IG.Comparative Preclinical Pharmacokinetic andMetabolic Studiesof the Combretastatin ProdrugsCombretastafin A4 Phosphate and A1 Phosphate. ClinicalCancerResearch,2004,10：1446-1453.

[2] Pettit G R,Sinsh S B,Boyd M R,et al.Antineoplastic agents.291.Isolation andSynthesisofCombretastatinsA-4,A-5,andA-6.J.Med.Chem,1995,38(10)：1 666-1 687.

[3] Gaukroger K,Hadfield J A,Hepworth L A,et al.Novel Synthesis of cis and trans isomers of combretastatin A-4.J.Org.Chem.2001,66(24)：8 135-8 139.

[4] 鐘榮清,鄒永.3,4,5-三甲氧基氯芐的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 ,2005,36(6)：328-329.

[5] 叼銀軍,肖珊美,盧政明,等.簡易高產(chǎn)率合成 3,4,5-三甲氧基芐氯.江蘇技術(shù)師范學院學報 (自然科學版),2008,14(4)：37-39.

[6] 蔡小華,胡薇.ZnCI2/NaBH4體系羧酸的還原研究.沈陽化工學院學報,2004,18(4)：303-305.

[7] 呂宏飛,卞明,張惠.硼氫化鈉在羧酸及其衍生物還原中的應(yīng)用.化學與黏合,2007,29(4)：284-288.

[8] 蔡小華,謝兵.NaBH4/I2體系羧酸的還原.上饒師范學院學報,2006,26(3)：47-48.

湖南省教育廳一般項目 (項目編號：08C643);2009年度湖南省大學生創(chuàng)新性試驗計劃

410208湖南中醫(yī)藥大學藥學院 (彭彩云);湖南中醫(yī)藥大學藥學院 2006級學生(史海峰 朱迪凡);湖南九芝堂股份有限公司(胡蓉);湖南省中藥學重點學科/湖南省中藥現(xiàn)代化研究重點實驗室實驗室 (彭彩云)