趙曉娟　趙永紅　劉秀菊

[摘要]鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑通過(guò)減少人體腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，達(dá)到降低血液中葡萄糖水平的目的，從而成為治療2型糖尿病的新途徑。近年來(lái)，SGLT-2抑制劑類藥物也不斷的問(wèn)世，給2型糖尿病患者的治療帶來(lái)了新的希望。

[關(guān)鍵詞] SGLT-2；SGLT-2抑制劑；2型糖尿??；尿糖排泄

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）01-63-03

[Abstract] Blood glucose levels lowered by sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT-2） inhibitor that could reduced reabsorption of glucose by human kidney， increased urine glucose excretion， which was a new way to treat diabetes type 2. In recent years， SGLT-2 inhibitor has also been published to treat patients with diabetes type 2， and brought new hope to them.

[Key words] SGLT-2； SGLT-2 inhibitor； Diabetes type 2； Urine glucose excretion

糖尿病是當(dāng)前威脅人類健康的最重要的慢性非傳染性疾病之一。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的最新統(tǒng)計(jì)[1]，2013年全球20～79歲成人中的糖尿病患病率為8.3%，患者人數(shù)已達(dá)3.82億，到2035年，這一數(shù)字可能高達(dá)4.71億。2013年有510萬(wàn)人死于糖尿病，5480億美金用于糖尿病的醫(yī)療支出（占全球總醫(yī)療支出的11%），到2035年用于糖尿病的醫(yī)療支出將會(huì)達(dá)到6270億美元。近年來(lái)，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑作為治療糖尿病的新型藥物，受到廣泛關(guān)注。本文就SGLT-2抑制劑類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀作一綜述。

1 SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的作用機(jī)制

健康人體內(nèi)腎臟每天濾過(guò)160～180g的葡萄糖，而濾過(guò)的葡萄糖全部被腎小管近端重吸收。葡萄糖的重吸收主要通過(guò)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs）的兩種亞型完成[2]。其中SGLT-2是一種高負(fù)載、低親和力葡萄糖載體，對(duì)進(jìn)入腎小管大約90%的葡萄糖在S1、S2段進(jìn)行重吸收[3]，重吸收的葡萄糖，再通過(guò)GLUT-2吸收進(jìn)入血液循環(huán)。SGLT-1則是一種高親和力、低負(fù)載的葡萄糖載體，在腎小管近端S3段對(duì)未被SGLT-2重吸收的葡萄糖進(jìn)行重吸收，通過(guò)GLUT-1吸收進(jìn)入血液循環(huán)[4]。SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制近端腎小管的葡萄糖重吸收，使體內(nèi)多余的葡萄糖從尿中排出，從而降低血糖。最近的兩研究顯示[5-6]，SGLT-2抑制劑可以降低血漿胰島素的分泌，增加血漿胰高血糖素水平，使肝臟內(nèi)源性葡萄糖生成增加，降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率。

2 SGLT-2抑制劑藥物的研發(fā)現(xiàn)狀

2.1 已上市的SGLT-2抑制劑類藥物

卡格列凈片（通用名：Canagliflozin，商品名：Invokana），楊森制藥公司開(kāi)發(fā)，2013年3月29日獲FDA批準(zhǔn)上市，為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)SGLT-2抑制劑。規(guī)格分別為100mg和300mg。該藥用于治療成人2型糖尿病，可以單獨(dú)用藥，也可與二甲雙胍、磺酰脲類、吡格列酮以及胰島素等聯(lián)合用藥[7-12]。該藥通過(guò)抑制SGLT-2，減少尿液中葡萄糖的再吸收，使葡萄糖通過(guò)尿液途徑排泄增加，從而達(dá)到降低血糖的目的。

達(dá)格列凈片（通用名：Dapagliflozin，商品名：Forxiga），是阿利斯康制藥公司與百時(shí)美施貴寶制藥公司合作開(kāi)發(fā)，用于治療2型糖尿病的口服選擇性可逆SGLT-2抑制劑。2012年11月14日獲歐盟批準(zhǔn)上市，規(guī)格分別為5mg和10mg。該藥可用作2型糖尿病成人患者控制血糖水平的輔助藥物，也可單獨(dú)用于對(duì)二甲雙胍不耐受的患者。2012年2月FDA否決了達(dá)格列凈在美國(guó)的上市請(qǐng)求，因其在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，服用該藥后，女性患乳腺癌以及男性患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。2013年7月，開(kāi)發(fā)者向FDA提交了該藥補(bǔ)充的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市申請(qǐng)，2014年1月8日，獲得FDA批準(zhǔn)上市，為FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)SGLT-2抑制劑，并要求開(kāi)發(fā)者就藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展上市后研究。

伊格列凈脯氨酸片（通用名：Ipragliflozin L-Proline，商品名：Suglat），由安斯泰來(lái)公司開(kāi)發(fā)，于2014年1月17日率先在日本獲批上市，規(guī)格為25mg和50mg，用于2型糖尿病的治療。該藥通過(guò)選擇性抑制SGLT-2，減少葡萄糖的再吸收，降低血糖水平。臨床試驗(yàn)表明，它可以作為單藥治療，也可與二甲雙胍、磺酰脲類、吡格列酮聯(lián)合用藥[13-15]。

艾格列凈片（通用名：Empagliflozin，商品名：Jardiance ），由勃林格殷格翰公司和禮來(lái)制藥共同開(kāi)發(fā)，用于治療2型糖尿病，是強(qiáng)效、選擇性SGLT-2抑制劑。2014年3月20日歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)推薦批準(zhǔn)該藥上市，該藥可單獨(dú)給藥，也可以與其他降糖藥物（如胰島素）合并使用。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中[16]，共899例患者分別隨機(jī)至艾格列凈10mg、25mg、西格列汀以及安慰劑組。與安慰劑相比，24周時(shí)糖化血紅蛋白與基線時(shí)相比艾格列凈10mg、25mg、西格列汀組分別下降了0.74%、0.85%、0.73%。

達(dá)格列凈/二甲雙胍片（商品名：Xigduo）為復(fù)方藥物，由阿斯利康和百時(shí)美施貴寶聯(lián)合開(kāi)發(fā)。于2014年1月22日獲歐盟批準(zhǔn)，用于成人2型糖尿病患者，作為飲食、運(yùn)動(dòng)及正接受二甲雙胍治療但仍無(wú)法充分控制血糖水平的患者的輔助藥物。該藥為全球首個(gè)獲批SGLT-2抑制劑/二甲雙胍復(fù)方藥物，規(guī)格分別為5mg/850mg、5mg/1000mg。

托格列凈片（Tofogliflozin）由中外制藥開(kāi)發(fā)的SGLT-2抑制劑，規(guī)格為20mg，用于2型糖尿病的治療， 2014年5月在日本獲得批準(zhǔn)上市，可單獨(dú)用于治療2型糖尿病或與其他抗糖尿病藥物聯(lián)合應(yīng)用。在一項(xiàng)為期52周的臨床試驗(yàn)中[17]，該藥單藥治療20mg和40mg組平均降低HbA1C 0.67%和0.66%，在合并用藥組HbA1C降低的范圍為0.71%～0.93%。每個(gè)治療組都顯示了很好的耐受性，表現(xiàn)出良好的療效。

水合魯格列凈片（Luseogliflozin hydrate）由大正制藥和瑞士諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是選擇性的SGLT-2抑制劑，規(guī)格為2.5mg和5mg，用于2型糖尿病的治療。2013年4月在日本提交上市申請(qǐng)，并于2014年5月在日本批準(zhǔn)上市。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[18]，該藥2.5mg單藥治療組HbA1C水平與基線相比降低0.63%，安慰劑與基線相比則升高0.13%。此外，該藥與安慰劑相比能顯著降低空腹血糖、餐后血糖、體重以及腹圍，且兩組不良事件的發(fā)生率無(wú)顯著差異，無(wú)不良事件導(dǎo)致的停藥反應(yīng)，表明該藥耐受性良好。

2.2 處于臨床研究階段的SGLT-2抑制劑

LX4211 由Lexicon公司研發(fā)，是第一個(gè)SGLT-1/SGLT-2雙重抑制劑，用于治療2型糖尿病，已經(jīng)完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示[19]，給予LX4211 300mg/d，與安慰劑相比能顯著降低HbA1C和空腹血糖。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[20]，有299名患者參與了該試驗(yàn)，給予LX4211 200mg/d 時(shí)，尿糖的排泄量最大；HbA1C水平存在劑量依賴性，在給予400mg/d時(shí)，HbA1C水平下降最多為1%，同時(shí)LX4211組與安慰劑組相比能顯著降低體重和血壓。

Ertugliflozin （PF-04971729）由輝瑞與默沙東聯(lián)合研發(fā)，為SGLT-2抑制劑，用于治療2型糖尿病，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床階段。

LIK066 由諾華公司開(kāi)發(fā)，是用于2型糖尿病治療的SGLT-1/SGLT-2雙重抑制劑，現(xiàn)處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

GSK 1614235 由葛蘭素史克開(kāi)發(fā)，用于2型糖尿病治療的SGLT-2抑制劑，現(xiàn)處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，還未注冊(cè)Ⅱ期。

ISIS-388626 由Isis Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)，用于2型糖尿病治療的SGLT-2抑制劑，Ⅰ期臨床試驗(yàn)已結(jié)束。

SAR7226 由賽諾菲公司開(kāi)發(fā)，為SGLT-1/SGLT-2雙重抑制劑。現(xiàn)處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。

Reoglifozin etabonate 由葛蘭素史克/Kissei開(kāi)發(fā)，為SGLT-2抑制劑，現(xiàn)處于Ⅱ期臨床研究。

EGT0001442 由Theracos公司開(kāi)發(fā)，為SGLT-2抑制劑，處于Ⅱ期臨床研究。

利格列汀/艾格列凈（empagliflozin/linagliptin）是DPP-4抑制劑/SGLT-2抑制劑類復(fù)方制劑，由勃林格殷格翰制藥公司開(kāi)發(fā)，用于治療2型糖尿病?，F(xiàn)處于Ⅲ期臨床階段。

沙格列汀/達(dá)格列凈（saxagliptin/dapagliflozin）由阿斯利康制藥公司和百時(shí)美施貴寶制藥公司共同開(kāi)發(fā)，為DPP-4抑制劑/SGLT-2抑制劑類復(fù)方制劑，用于治療2型糖尿病，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床。

糖尿病是當(dāng)代全球最重要的健康問(wèn)題之一。目前，治療2型糖尿病的藥物并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期控制血糖的目標(biāo)，或與其有關(guān)的副作用限制了其療效。具有不同作用機(jī)制以及更安全的新制劑的開(kāi)發(fā)是必要的。SGLT-2抑制劑除了可以改善血糖，還可以改善肥胖以及高血壓。SGLT-2抑制劑具有全新的降糖機(jī)制，發(fā)展前景良好，希望在未來(lái)的發(fā)展中，能廣泛的應(yīng)用于臨床。

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（收稿日期：2014-08-26）