北京市藥品檢驗(yàn)所（100035） 余倩 夏瑞 車寶泉

雙氯芬酸鈉腸溶片臨床上用于緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫痛癥狀；還可治療非關(guān)節(jié)性的各種軟組織風(fēng)濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及運(yùn)動(dòng)后損傷性疼痛等；也可用于治療急性的輕、中度疼痛，如手術(shù)后、創(chuàng)傷后、勞損后、痛經(jīng)、牙痛、頭痛等；對(duì)成人和兒童的發(fā)熱有解熱作用。本報(bào)告中，釋放度方法采用《中國(guó)藥典》的溶出度裝置第一法，以pH6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，考慮到紫外測(cè)定時(shí)輔料的影響，為避免輔料的干擾，采用液相色譜的方法進(jìn)行測(cè)定。具體結(jié)果如下：

1 儀器與試藥

Hanson SR8-Plus溶出度實(shí)驗(yàn)儀及Dissoette Ⅱ 自動(dòng)采樣系統(tǒng)；HP1200 型高效液相色譜儀。去離子水；醋酸鈉（分析純）；甲醇（色譜純）。雙氯芬酸鈉對(duì)照品（購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所）；雙氯芬酸鈉腸溶片樣品，共收集3個(gè)廠家的樣品各一批及原研廠（諾華制藥廠）的樣品一批。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 溶液的制備

附圖 國(guó)產(chǎn)雙氯芬酸鈉腸溶片釋放度曲線

2.1.1 對(duì)照品溶液 取經(jīng)105℃干燥3小時(shí)的雙氯芬酸鈉對(duì)照品，用pH6.8磷酸鹽緩沖液配制成濃度為25.0μg·ml-1的對(duì)照品溶液。

2.1.2 供試品溶液 采用《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄溶出度測(cè)定第一法裝置，以pH6.8的磷酸鹽緩沖液900ml為溶出介質(zhì)；轉(zhuǎn)速為100r/min；溫度37±0.5℃；將各廠樣品隨機(jī)取樣6片，分別在15min、20min、25min、30min、35min、45min、60min、90min時(shí)取溶出液5ml，用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.2 色譜條件 Diamonsil （TM） 鉆石C18（5μm，150mm×4.6mm）；流動(dòng)相：0.01mol·L-1醋酸鈉溶液（用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至4.0）-甲醇（25：75）；流速：1.0ml·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：281nm；進(jìn)樣量20μl。

3 結(jié)果與討論

3.1 采用相似因子f2比較國(guó)內(nèi)藥廠與原研藥廠的釋放度

3.1.1 參比制劑在pH6.8磷酸鹽緩沖液中，15分鐘時(shí)，平均累積溶出量為26%，12片溶出量的RSD為62.6%；20分鐘時(shí)，平均累積溶出量為75.5%，12片溶出量的RSD為22.8%；35分鐘時(shí)，平均累積溶出量為99.6%，12片溶出量的RSD為2.7%。由此可見，樣品在pH6.8磷酸鹽緩沖液中，由于其溶出曲線斜率較大，相差幾分鐘，溶出量可能相差百分之十幾或更多，在短短的十幾分鐘內(nèi)，連續(xù)取樣存在困難，各種因素也有可能干擾溶出的結(jié)果，因此采用f2因子計(jì)算也勢(shì)必存在問題：一方面是取樣時(shí)間點(diǎn)的問題，另一方面是參比制劑12片溶出率的RSD不符合要求。但考慮到腸溶片的特殊工藝，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中，筆者仍然采用了5分鐘、15分鐘、20分鐘以及35分鐘作為取樣點(diǎn)，對(duì)國(guó)產(chǎn)的仿制藥進(jìn)行相似因子f2的計(jì)算，考察國(guó)產(chǎn)樣品與原研廠的差異，其中，5分鐘取樣點(diǎn)參比制劑的溶出率為0，說明參比制劑有溶出延遲現(xiàn)象，15分鐘和20分鐘為參比制劑主要溶出時(shí)間段，基本能表征參比制劑的溶出行為，35分鐘的取樣點(diǎn)為參比制劑完全溶出的平臺(tái)期，在這一點(diǎn)同時(shí)也能兼顧到國(guó)產(chǎn)樣品的溶出情況。雖然相似因子使用的前提有一點(diǎn)不滿足要求，但從總體溶出情況看參比制劑的溶出均一性要好于大部分國(guó)產(chǎn)的制劑，以原研廠的樣品作為參比制劑仍然可行。

3.1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60%和85%兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于±15%；或f2因子大于42。筆者采用計(jì)算f2因子大于42的判定標(biāo)準(zhǔn)[1]。

附表 43批樣品相似因子

3.1.4 比較結(jié)果 對(duì)43個(gè)廠家的43批樣品進(jìn)行相似因子f2比較，結(jié)果只有4個(gè)廠家的相似因子f2大于42，即與原研廠雙氯芬酸鈉腸溶片的釋放行為相似。相似率僅為9%，主要原因就是，仿制藥的溶出不是太快就是太慢，溶出曲線的斜率與原研廠的溶出曲線斜率差異太大，導(dǎo)致了仿制藥的溶出行為與原研廠的樣品不一致。這也反映了國(guó)產(chǎn)藥品的工藝亟需進(jìn)一步的提高。另外，大部分的樣品其相似因子在20～40，這部分廠家的樣品也都符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，他們之間的差異并不顯著。具體結(jié)果見附表1。

3.2 討論

3.2.1 國(guó)產(chǎn)大部分制劑的均一性較差 國(guó)產(chǎn)藥中有很多批樣品的溶出曲線如附圖，樣品溶出的均一性較差，6片中常出現(xiàn)1～2片樣品溶出極差或完全沒有溶出，而其他幾片樣品溶出情況很好，這充分說明了制劑工藝或包裝等存在很大問題。

3.2.2 不同包衣材料對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)比分析對(duì)43批樣品的性狀進(jìn)行鑒定后發(fā)現(xiàn)，糖衣片釋放度的合格率較薄膜衣片低，有些糖衣片在溶出結(jié)束后樣品殘留在轉(zhuǎn)籃中較多，可能與腸溶糖衣片的制備工藝有關(guān)。

3.2.3 通過對(duì)國(guó)產(chǎn)樣品與原研廠樣品釋放度的比較，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)多數(shù)廠家的制劑工藝與原研廠有很大差距，溶出行為相差很遠(yuǎn)，且溶出均一性很差，因此，國(guó)內(nèi)廠家的腸溶片制備工藝還有待提高。