繆 倩, 唐元家, 黃新芳, 錢曉霞, 黃秀琴, 沈 南,

(1.華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,上海 200062;2.中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所分子風(fēng)濕病學(xué)研究組,上海 200025;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院風(fēng)濕病科,上海 200001)

IRF7表達與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性

繆 倩1-3, 唐元家2, 黃新芳3, 錢曉霞2, 黃秀琴1, 沈 南2,3

(1.華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,上海 200062;2.中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所分子風(fēng)濕病學(xué)研究組,上海 200025;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院風(fēng)濕病科,上海 200001)

探討了干擾素調(diào)節(jié)因子7(IRF7)的表達與中國漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的相關(guān)性.運用實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)的方法分別測定疾病患者與正常對照組外周血 IRF7 m RNA的表達水平,并與血清中干擾素水平、干擾素積分以及SLEDA I積分作相關(guān)性分析.結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者外周血IRF7 m RNA的表達水平較正常對照組的明顯增高,且其與血清中干擾素水平、干擾素積分以及SLEDA I積分均呈正相關(guān).由此可知,IRF7表達的增高可能促使干擾素通路異常激活,從而導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生.

系統(tǒng)性紅斑狼瘡; 干擾素調(diào)節(jié)因子7; 表達

Abstract:To exp lo re the relationship between the exp ressions of interferon regulato ry factor 7(IRF7)and the pathogenesis of SLE in Chinese Han coho rt,the IRF7 m RNA exp ression levels in peripheral blood of patients and no rmal individuals were tested by using real-time quantitative PCR technique,and then were compared with the IFN level in serum,IFN sco re and SLEDA I score.It is demonstrated that the exp ression levelof IRF7 m RNA in SLE patients is significantly increased,and is positively correlated with the IFN level in serum,IFN sco re and SLEDA I score.So it is concluded that the increase of IRF7 exp ression may excessively activate the inter-feron pathway and lead to SLE.

Key words:systemic lupus erythematosus; interferon regulation facto r 7; exp ression

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)作為一種多病因的異質(zhì)性疾病,因其自身免疫異常,表型豐富,且多器官受累,幾乎覆蓋整個免疫系統(tǒng),故而被認為是自身免疫病的原型.現(xiàn)有研究顯示,干擾素調(diào)節(jié)通路在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中起了重要的作用,該通路異常激活是SLE一個主要的分子表型.干擾素(interferon,IFN)是一類能夠抵抗病毒感染,抑制細胞周期和行使免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子.而干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulation factor,IRF)則是一類能對干擾素基因表達進行調(diào)控的多功能轉(zhuǎn)錄因子[1].目前已發(fā)現(xiàn)參與多種生物學(xué)過程的 IRF家族有9個成員,即 IRF1,IRF2,IRF3,IRF4/Pip/ICSA T,IRF5,IRF6,IRF7,IRF8/ICSBP和 IRF9/ISGF3γ.其中 IRF4和 IRF8在 SLE患者外周血存在異常表達[2],且IRF5與疾病發(fā)病相關(guān)[3,4].因此,對誘導(dǎo)IFN表達最主要的調(diào)節(jié)因子——IRF7的研究將有助于進一步探索其在SLE發(fā)病機制中的作用.

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究中國人群中,110例散發(fā)性SLE患者樣本均來源于上海市風(fēng)濕病研究所的DNA標本庫,患者的診斷均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA)1982年修訂的分類標準,其中男12例,女98例,年齡12～74歲,平均年齡(38±3)歲.39例正常對照樣本均來自仁濟醫(yī)院體檢正常、年齡性別相匹配的正常人群.

1.2 實驗方法

1.2.1 RNA抽提及逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)

正常對照與患者均采集1 mL外周血,以枸櫞酸葡萄糖(acid citrate dextrose,ACD)抗凝,經(jīng)草酸胺法裂解紅細胞后收集白細胞.根據(jù) Trizol Reagent(Invitrogen公司)的酚氯仿法抽提RNA后,使用Superscrip tⅡ逆轉(zhuǎn)錄酶試劑盒(Invitrogen公司)逆轉(zhuǎn)錄為cDNA.逆轉(zhuǎn)錄過程為:RNA 8μL,oligo d T 1μL,dN TP 4μL混合液于65℃反應(yīng)5 min;快速置冰上后加入5×FSBuffer 4μL,0.1 mol/L DTT 2μL,于42 ℃反應(yīng)2 min;再加入1μL的 SSRT Ⅱ,于42℃反應(yīng)50 min,70℃反應(yīng)15 min.

1.2.2 引物設(shè)計

IRF7基因 TaqM an表達分析引物由AB I公司設(shè)計并合成(編號為 H s00242190_g1).4個干擾素調(diào)節(jié)基因:淋巴細胞抗原6(lymphocyte antigen 6 comp lex,locus E,Ly6e)、黏液病毒抗性因子1(myxovirus resistance 1,M X1)、干擾素誘導(dǎo)蛋白1(interferon-induced p rotein w ith tetratricopep tide repeats 1,IFIT1)和干擾素誘導(dǎo)蛋白4(IFIT4),其 m RNA序列由NCB I(http:∥www.ncbi.nlm.nih.gov/)網(wǎng)站查得,并以O(shè)ligo 6.0軟件設(shè)計引物.內(nèi)參照基因核糖體蛋白L13a(Ribosomal Protein L13a,RPL 13a)的引物序列由Quantitative PCR Primer Database(QPPD)網(wǎng)站查得.干擾素調(diào)節(jié)基因及內(nèi)參照基因引物由上海生工生物技術(shù)有限公司合成.引物保存濃度為100 pmol/μL,工作濃度為10 pmol/μL.各基因引物序列見表1.

表1 實時熒光定量PCR引物Tab.1 Primers fo r real-time quantitative PCR

1.2.3 實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)(real-time quantitative PCR)

反應(yīng)體系總體積為5μL,其中SYBR Green M aster M ix 2.5μL,ROX 0.1μL,正向引物0.1μL,反向引物0.1μL,cDNA模板1μL,去離子水1.2μL.實時熒光定量PCR于AB I Prism 7 900測序儀(App lied Biosystem s公司)上進行,循環(huán)設(shè)置為95℃15 s;95℃5 s,60℃30 s(共40個循環(huán)).

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 m RNA表達水平

應(yīng)用SDS 2.1軟件對測序儀收集檢測的熒光信號進行分析,獲得CT值,并以計算所得標準化后的2-ΔΔCT[ΔΔCt=(各樣本 CT值 -內(nèi)參照基因 RPL13a的 CT值)-板間對照ΔCT值]表示m RNA的相對表達含量.

1.3.2 血清中干擾素水平

運用酶聯(lián)免疫吸附實驗(EL ISA)的方法對SLE患者血清中干擾素的水平進行檢測.

1.3.3 干擾素積分(IFN score)與狼瘡活動積分(SLEDA I score)

根據(jù)已知公式[5],選用Ly6e,M X1,IFIT1和IFIT4四個干擾素誘導(dǎo)基因來計算IFN積分.公式如下:

公式中,i為Ly6e,M X1,IFIT1及IFIT4四個干擾素誘導(dǎo)基因之一,Gene iSLE為每一SL E患者該基因的表達水平,Gene ictr為正常對照組該基因的表達水平.

根據(jù)醫(yī)院常規(guī)方法測定的各項生理生化指標,以評分標準量化評分可得SLEDA I積分[6].該積分可作為SLE疾病活動性判斷的依據(jù).

1.3.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用 GraphPad Prism 4.03軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析.數(shù)據(jù)以 x-±s表示,兩組獨立樣本間數(shù)據(jù)比較運用非參數(shù)檢驗,變量間的相關(guān)分析運用Spearman相關(guān)性檢驗,且以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 SLE患者與正常對照組IRF7 m RNA表達水平比較

SLE患者外周血 IRF7 m RNA表達水平0.84±1.30明顯高于正常對照組0.27±0.35,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011 8)(見圖1).

圖1 SLE患者組與正常對照組IRF7 m RNA表達水平Fig.1 Exp ression level of IRF7 m RNA in SLE patients and no rmal individuals

2.2 IRF7 m RNA表達水平與血清中干擾素水平

通過對SLE患者血清進行檢測,發(fā)現(xiàn)其中干擾素的表達水平為368.82±211.85.患者外周血IRF7 m RNA表達水平與血清中干擾素水平呈正相關(guān)性r=0.351 8,P=0.004 4(見圖2).

圖2 IRF7 mRNA表達水平與血清中干擾素水平Fig.2 IRF7 m RNA exp ression and IFN level in serum

2.3 IRF7 m RNA表達水平與干擾素積分的相關(guān)性

通過對SLE患者以及正常對照組外周血4個干擾素誘導(dǎo)基因m RNA表達水平的檢測,得出干擾素積分.SLE患者中IFN積分為14.95±27.95,正常對照組中則為0±3.50.患者外周血 IRF7 m RNA表達水平與IFN積分呈正相關(guān)性(r=0.430 6,P=0.000 4)(見圖 3).

2.4 IRF7 m RNA表達水平與SLE疾病活動度的相關(guān)性

通過依照評分標準對醫(yī)院常規(guī)方法測定的相關(guān)生理生化指標進行量化評分,得出可作為疾病活動性依據(jù)的狼瘡活動積分.SLE患者中,SLEDA I積分為4.47±5.30.患者外周血IRF7 m RNA表達水平與SLEDA I積分呈正相關(guān)性(r=0.325 5,P=0.010 5)(見圖4).

圖3 IRF7 m RNA表達水平與干擾素積分Fig.3 IRF7 m RNA exp ression and IFN score

圖4 IRF7 m RNA表達水平與SLEDA I積分Fig.4 IRF7 m RNA exp ression and SLEDA Isco re

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)、以血清中出現(xiàn)大量針對自身組織成分的抗體為顯著特征的彌漫性結(jié)締組織病.由于該疾病自身免疫異常表型豐富,幾乎覆蓋整個免疫系統(tǒng),包括:免疫耐受缺損,淋巴細胞凋亡障礙,T、B細胞功能調(diào)節(jié)障礙,N K細胞功能缺損,補體缺陷,免疫復(fù)合物清除障礙,細胞因子分泌調(diào)節(jié)障礙等等,故而被認為是自身免疫病的原型.雖然系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一代表性自身免疫病的發(fā)病機制多年來仍未完全闡明,但越來越多的研究結(jié)果顯示:系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中Ⅰ型干擾素表達水平明顯增高,且與抗雙鏈DNA抗體滴度、補體、免疫復(fù)合物水平及面部紅斑、發(fā)熱等提示疾病活動的指標密切相關(guān);一些本身不伴有自身免疫性疾病的患者在經(jīng)過IFN-α治療后可能也會出現(xiàn)抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體,甚至SLE綜合癥;狼瘡動物模型中,多個狼瘡候選基因位點為干擾素誘導(dǎo)相關(guān)基因;系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人存有的獨特的干擾素標簽現(xiàn)象,即患者血細胞內(nèi)一組干擾素調(diào)節(jié)基因在狼瘡中表達異常升高,且其與狼瘡疾病的活動也有一定關(guān)聯(lián).這些證據(jù)皆有力地提示了干擾素調(diào)節(jié)通路在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中起了重要的作用,該通路異常激活是SLE一個主要的分子表型[7,8].

干擾素(interferon,IFN)是一類能夠抵抗病毒感染,抑制細胞周期和行使免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子.而干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulation factor,IRF)則是一類能對干擾素基因表達進行調(diào)控的多功能轉(zhuǎn)錄因子.干擾素調(diào)節(jié)因子家族已發(fā)現(xiàn)有9個成員,即 IRF1,IRF2,IRF3,IRF4/Pip/ICSA T,IRF5,IRF6,IRF7,IRF8/ICSBP 和 IRF9/ISGF3γ,參與多種生物學(xué)過程,在干擾素轉(zhuǎn)錄調(diào)控、病原體免疫反應(yīng)、細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞增殖調(diào)控和造血干細胞的發(fā)育、淋巴細胞的分化、自穩(wěn)平衡過程,以及先天性免疫和適應(yīng)性免疫調(diào)控等方面都有著重要的作用,而IRF7則被證實是誘導(dǎo)IFN表達的最主要的調(diào)節(jié)因子[9,10].

現(xiàn)今,對于 Toll樣受體(Toll like recep tor,TLR)-Ⅰ型干擾素信號通路的研究已成為熱點[11,12].關(guān)于pDC表面的 TLR9亞家族成員(TLR7-9)激活后誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平 IFN-α/β的機制受到普遍關(guān)注[13],而在 TLR7/TLR9介導(dǎo)的 IFN-α/β高水平表達的通路,即依賴于髓樣分化因子88(M yeloid differentiation factor 88,M yD88)的經(jīng)典途徑中 IRF7可能起著重要的作用[14,15].同時,IRF7是病毒感染時誘導(dǎo)IFN-β產(chǎn)生的必要成分,由此推測 IRF7參與視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(Retinoic Acid-Inducible GeneⅠ,RIG-Ⅰ)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo) IFN-β的表達[16,17].IRF7信號傳導(dǎo)途徑具有細胞特異性:TLR主要在pDC中誘導(dǎo) IFN-α/β的高表達,可能與全身性IFN產(chǎn)生有關(guān);RIG-Ⅰ主要在非免疫細胞如成纖維細胞和cDC中誘導(dǎo)IFN-α/β,可能與局部IFN的產(chǎn)生有關(guān).此外,研究也證實細胞在未受刺激時可表達低水平的IRF7,誘導(dǎo)產(chǎn)生一定水平的IFN.而其在pDC中以及病毒感染時均存在一定的正反饋調(diào)節(jié)途徑,即通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活I(lǐng)RF7后誘導(dǎo)表達的IFN-β可進一步誘導(dǎo)IRF7表達,進而繼續(xù)參與 IFN-α/β的產(chǎn)生分泌[18].

本研究通過測定、比較系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者組與正常對照組人群中IRF7 m RNA的表達水平,發(fā)現(xiàn)其在患者組中明顯升高,由此推測IRF7 m RNA表達的上升與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的發(fā)生之間有關(guān)聯(lián).進而通過將所測定的患者血清中干擾素水平與IRF7 m RNA的表達水平進行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)兩者間呈一定的相關(guān)性.圖2中所表現(xiàn)的趨勢不甚明顯,可能是由于個別患者存在的個體差異較大,使得結(jié)果中有些數(shù)據(jù)偏離較大;并且 IRF7基因?qū)嶋H上存有3種剪切體形式,而不同剪切體的表達可能對血清中干擾素水平的影響程度不同或者相互干擾,使得所測IRF7總的表達水平不能很好地反映與血清中干擾素水平的相關(guān)程度.另外,通過測定患者與正常對照組人群的4個干擾素調(diào)節(jié)基因的表達水平,計算干擾素積分,并將其與IRF7的表達水平進行相關(guān)性分析.發(fā)現(xiàn)IRF7 m RNA的表達水平與干擾素積分之間均呈正相關(guān)性.現(xiàn)有的研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn),干擾素誘導(dǎo)基因在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的表達水平顯著上升,依此計算得出的干擾素積分在患者中也顯著升高,且其升高程度與疾病的活動度和臟器受累的損害程度之間呈正相關(guān)性[19,20].由此進一步驗證了IRF7表達的上升使得干擾素通路異常過度活化,從而促使了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生.此外,通過將IRF7 m RNA的表達水平與SLEDA I積分進行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)其與SLEDA I積分之間也呈正相關(guān)性.SLEDA I積分是醫(yī)院常規(guī)方法測定的各項相關(guān)生理生化指標,根據(jù)一定的評分標準,進行量化評分所得到的,該積分能夠在一定程度上反映疾病的活動度.由此可知,IRF7基因m RNA表達水平的異常不僅影響著系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生與否,也影響著疾病的嚴重程度.

對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一自身免疫病代表的研究日趨完善.在不斷探索導(dǎo)致該疾病發(fā)生的種種因素中,人們逐漸關(guān)注于干擾素通路.干擾素通路中已有部分基因被發(fā)現(xiàn)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)聯(lián),例如IRF5至少有2種單核苷酸基因多態(tài)性與SLE的高發(fā)相關(guān);TLR7及干擾素通路參與SLE病理過程等.基于此,本研究在干擾素通路中首次選擇了被認為是干擾素表達最主要調(diào)節(jié)因子的IRF7基因作為目標基因,將該基因的表達直接與系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一疾病的病程相關(guān)聯(lián),結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者間具有一定的相關(guān)性,由此在理論上進一步完善了IRF7基因所在干擾素通路的具體形態(tài),證實了其對SLE發(fā)病有著舉足輕重的作用,也為SLE這一自身免疫病的臨床治療提供了又一個可能的切入點.但是,由于IRF7基因本身序列比較復(fù)雜,相信今后對該基因本身存在的多態(tài)性的研究會進一步揭示其對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展所起的重要作用.

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IRF7 expression and itsassociation with system ic lupuserythematosus

M IAO Qian1-3, TANG Yuan-jia2, HUANG Xin-fang3, Q IAN Xiao-xia2,HUANG Xiu-qin1, SHEN Nan2,3

(1.Department of L ife Science,East China Normal University,Shanghai 200062,China;2.M olecular Rheumatology Lab,Institute of Health Sciences,Shanghai Institutes for Biological Sciences,Shanghai 200025,China;3.Department of Rheumatology,Renji Hospital Affiliated to M edical College of Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200001,China)

R593.241

A

1000-5641(2010)04-0111-07

2009-06

國家自然科學(xué)基金(30471613);上海市科委“登山計劃”重點項目(06JC14050);科技部863項目(2007AA 02Z123);上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計劃(07XD14021);上海市科委基礎(chǔ)研究重點(08JC1414700);上海市重點學(xué)科建設(shè)項目(T0203)

繆倩,女,碩士研究生.

沈南,男,教授.主要研究方向為分子風(fēng)濕病學(xué)研究,尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機理的研究.E-mail:nanshensibs@gmail.com.