宗登偉 郭晨陽 黎海亮 程洪濤 胡鴻濤 肖金成 鄭琳 姚全軍

全世界每年有945，000結直腸癌患者，其中30%發(fā)現(xiàn)肝轉移，這些合并肝轉移患者中僅有10%～20%能夠行手術切除或射頻治療肝轉移灶[1,2]。40余年來，不能手術切除結直腸癌肝轉移癌的標準治療方法為全身靜脈化療，而全身靜脈化療中位生存期僅為12.1月[3]。大部分患者肝臟為結直腸癌唯一轉移器官，轉移瘤血供主要為肝動脈，正常肝組織血供主要為門靜脈，因此，結直腸癌肝轉移可行肝動脈化療栓塞。文獻表明，肝動脈藥物灌注療效優(yōu)于全身靜脈化療[4]。本研究對不能手術及射頻治療且內科化療無效結直腸癌肝轉移患者進行肝動脈化療栓塞及經(jīng)左鎖骨下動脈留置導管藥物灌注治療，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 患者一般資料

2005年10月至2006年10月50例結直腸癌肝轉移患者，男34例，女16例，年齡42～75歲（平均61歲）。入選標準：1）結直腸癌術后肝轉移，靜脈化療后進展, 其中36例患者行Folfox4方案化療（奧沙利鉑85mg/(m2d),IVgtt 2h, D1,q2w, 亞葉酸鈣200mg/(m2d),IVgtt 2h, D1,2, q2w, 氟尿嘧啶400mg/(m2d), IV, 600mg/(m2d)，CIV，22h ,D1,2,q2w），平均化療4周期（2～6周期），14例行folfri方案化療（伊立替康150mg/(m2d), IVgtt 1h, D1, q2w, 亞葉酸鈣200mg/(m2d)，IVgtt 2h, D1,2, q2w, 氟尿嘧啶400mg/(m2d),IV, 600mg/(m2d)，CIV，22h ,D1,2, q2w），平均化療4周期（2～6周期）；2）預計生存期≥3月；3）ECOG評分≤2；4、WBC≥3.5×109，血小板≥50×109，膽紅素＜正常值上限1.5倍，ALT及AST＜正常值上限3倍，肌酐＜120umol/l，PT延長＜4秒；5）無周圍神經(jīng)病變，無心肺功能衰竭，無嚴重冠心病。

1.2 治療方法

圖1 患者，女，55歲，結腸癌術后6月發(fā)現(xiàn)肝內多發(fā)轉移，行folfox4方案靜脈化療2周期后病灶增多，改行3周期TACE+TAI治療后復查CT病變完全消失

常規(guī)Seldinger方法穿刺左鎖骨下動脈，穿刺成功后透視下置入超滑導絲，撤出穿刺針，順導絲送入Cobra導管，行腹腔干、腸系膜上動脈造影明確病灶供血動脈、大小、分布及血供情況，確定栓塞劑用量（超液化碘油2～10ml，奧沙利鉑50mg），將導管至于肝固有動脈，先行肝動脈化療栓塞（TACE），栓塞完畢后用肝素鹽水封閉造影導管，尾部接三通，固定導管并包扎，患者送回病房，繼續(xù)行肝動脈灌注化療（TAI），根據(jù)folfox4方案用藥：奧沙利鉑1.0加入5%GS500m經(jīng)導管勻速泵入（持續(xù)2小時），CF0.3加入5%GS250ml靜脈滴注（2小時），5-Fu1.0/m2加入5%GS500ml經(jīng)導管勻速泵入（持續(xù)44小時），灌注完畢后用肝素鹽水10ml封閉導管。灌注同時給予止吐、保護胃粘膜、保肝及對癥支持治療藥物。第15天重復肝動脈灌注化療（TAI）（化療前行X線透視了解導管有無移位），用藥完畢后拔除鎖骨下導管，局部壓迫止血，包扎，穿刺處沙袋壓迫4小時。第29天重復上述治療（TACE+TAI）。出現(xiàn)下列情況時停止治療：1）疾病進展；2）出現(xiàn)難以耐受的毒副反應；3）患者要求終止治療；4）治療后病灶縮小，能夠行外科切除或射頻消融治療。

1.3 療效評價[5]

采用RECIST標準評價療效。1）目標病灶評價：CR：所有目標病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小≥30%；PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達到PR或有增加但未達到PD。2）非目標病灶的評價：CR：所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常；SD：一個或多個非目標病灶和/或腫瘤標志物高于正常持續(xù)存在；PD：出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或存在非目標病灶進展。

1.4 隨訪

隨訪項目包括：一般檢查（體重，ECOG評分），實驗室檢查（肝腎功能，凝血四項，腫瘤標記物，包括CEA、CA199、CA724），心電圖，胸片，腹部及盆腔增強CT。影像學資料隨訪至患者死亡。

1.5 統(tǒng)計學方法

運用SPSS13.0軟件計算中位生存期、中位無疾病進展生存期和1、2年累計生存率。

2 結果

2.1 療效

本組50例患者共治療124周期（1～4周期，平均2.5周期）。2例（4%）完全緩解（CR）（圖1），15例（30%）部分緩解（PR）（圖2），10例（20%）病變穩(wěn)定SD，19例（38%）病變進展（PD），總有效率（CR+PR）34%。4例（8%）失去隨訪。

2.2 生存狀況

50例患者，至2009年10月，42例患者已死亡（24例死于全身多發(fā)轉移惡病質，14例死于肝昏迷，3例死于肝腎綜合征，1例死于消化道大出血），4例失去隨訪，4例仍存活。1年生存率82%，2年生存率30%。從診斷肝轉移始中位生存期38月，從介入治療始中位生存期22月，中位無疾病進展生存期10月（圖3，4）。

2.3 并發(fā)癥

50例患者124周期治療中，大部分在化療栓塞后出現(xiàn)栓塞后綜合征（發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛），給予對癥治療后1～7天消失。1例患者在第3周期治療期間發(fā)熱超過39°C，血培養(yǎng)提示細菌感染，根據(jù)細菌培養(yǎng)給與敏感抗生素3天后體溫恢復正常。3例患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，1例在第2周期出現(xiàn)，2例在第4周期出現(xiàn)，給予粒細胞集落刺激因子（里亞金針，300ug），治療后均在3天內恢復正常，無患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。3例患者出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應，主要表現(xiàn)為腹瀉，2例給予蒙脫石散（思密達）后3天恢復正常，1例給予易蒙?？诜?天后恢復正常，無患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應。50例患者均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

圖2 患者，男，65歲，直腸癌術后14月發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉移，行2周期folfri方案靜脈化療3周期后部分病灶增大，改行TACE+TAI治療后復查CT病變內碘油沉積好，病變明顯縮小及減少

圖3 患者生存率曲線

圖4 患者無疾病進展生存曲線

3 討論

肝動脈灌注化療是建立在肝臟供血生理學的基礎之上。正常肝臟營養(yǎng)血供主要是門靜脈提供，而肝腫瘤主要是肝動脈提供。肝動脈灌注化療使肝臟的藥物濃度為全身的100～400倍，而瘤區(qū)藥物濃度高于正常肝組織5～20倍。TACE能夠提高腫瘤病灶的藥物濃度，其有效率高于全身化療[6]。本研究采用TACE+TAI治療轉移性肝癌的優(yōu)點為：奧沙利鉑+超液化碘油行TACE，并在TACE后經(jīng)留置動脈導管的給藥方式，兼顧化療藥的全身總劑量、原發(fā)病灶的局部藥物濃度、以及轉移性肝癌具有動脈與門靜脈雙重供血的特點。本研究患者為內科化療無效患者，有效率達34%，表明該治療方法有效，且明顯優(yōu)于靜脈化療。

奧沙利鉑對胃腸癌細胞株及順鉑耐藥的細胞株及多種腫瘤有顯著抑制作用。奧沙利鉑聯(lián)合5-FU、LV能增強其抗腫瘤活性。并對5-FU耐藥的腫瘤細胞有效。5-FU的半衰期很短，只有10～20分鐘，持續(xù)靜脈滴注可以使更多腫瘤細胞進入對5-FU敏感的S期。有報道大劑量CF加5-FU持續(xù)靜脈滴注48小時治療結直腸癌可提高有效率，降低不良反應[7]。

文獻報道，經(jīng)肝動脈給予化療藥物，首過效應明顯，可以提高肝內化療藥物濃度，同時可以在肝臟內清除，可以明顯減少肝外器官對藥物的吸收量，從而降低全身毒副反應[8]。本研究患者3例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，給予升白藥物治療后均在3天內恢復正常，無患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。3例患者出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應，對癥治療后均在短期恢復正常，無患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應。

經(jīng)皮穿刺左鎖骨下動脈留置導管技術成熟，未發(fā)現(xiàn)與左鎖骨下動脈留置導管引起的出血及局部血腫。1例患者在第3周期治療發(fā)熱超過39℃，血培養(yǎng)提示細菌感染，根據(jù)細菌培養(yǎng)給與敏感抗生素3天后體溫恢復正常。通過腹股溝、鎖骨下或劍突下等部位埋植肝動脈泵，技術操作較左鎖骨下動脈留置導管復雜，并且有一定并發(fā)癥，包括傷口愈合不良、感染、泵管堵塞移位等[9]。

對于結直腸癌肝轉移患者，左鎖骨下動脈留置導管肝動脈化療栓塞加灌注是一種有效的治療方法。近來有文獻報道經(jīng)肝動脈注入放射性微粒及基因藥物治療原發(fā)性肝癌及肝轉移癌，可以延長治療周期和提高療效[10,11]。

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