劉 凌 馮 瑩* 龐 纓 葉 絮 蔡曉東 周旭紅

廣東省廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科（510260）

免疫性血小板減少癥[1]（immune thrombocytopenia，ITP）既往也稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性的，以外周血小板減少為表現(xiàn)的出血性疾病。關(guān)于本病的發(fā)病情況、臨床診斷、治療、預(yù)后等問(wèn)題目前國(guó)際上仍在進(jìn)一步探討。為了更好地了解該疾病，筆者收集了廣州市五家三級(jí)甲等醫(yī)院，1997至2008年近11年間住院的所有診斷為ITP的患者共198例，對(duì)其臨床資料進(jìn)行總結(jié)，就診斷、治療、預(yù)后等相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了分析，并將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象及一般資料

廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院、廣州市第一人民醫(yī)院、廣東藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院共5家醫(yī)院1997年1月至2008年12月間住院的所有診斷為ITP的成年患者（≥14歲）共198例，其中男性61例，女性137例，年齡14～85歲，中位年齡30.5歲。所有患者均行骨髓檢查，根據(jù)《診斷學(xué)》[2]標(biāo)準(zhǔn)：巨核細(xì)胞數(shù)正常值為每4.5cm27～35個(gè)，以此判斷巨核細(xì)胞數(shù)正常、增加或減少。ITP患者典型骨髓象示：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙。198例患者中，9例激素禁忌患者未列入研究。激素治療無(wú)效的患者根據(jù)不同的治療方案將其分為脾切除組和免疫抑制劑組。

1.2 方法

對(duì)198例ITP患者進(jìn)行包括血小板計(jì)數(shù)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、血小板相關(guān)抗體（platelet-associated Ig，PAIg）等實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，并分析腎上腺糖皮質(zhì)激素、脾切除、免疫抑制劑治療的療效與骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)和PAIg的關(guān)系。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》的ITP 療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，分顯效（無(wú)出血，血小板數(shù)恢復(fù)正常，持續(xù)3個(gè)月以上，兩年以上無(wú)復(fù)發(fā)）、良效（無(wú)或基本無(wú)出血，血小板升至50×109/L以上或較原來(lái)水平升高30×109/L以上，持續(xù)2個(gè)月）、進(jìn)步（出血改善，血小板有所上升，持續(xù)半月以上）、無(wú)效（出血及血小板計(jì)數(shù)均無(wú)改善）?？傆行拾@效、良效、進(jìn)步。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以χ—±s表示，計(jì)數(shù)資料以中位數(shù)表示，兩組間數(shù)據(jù)用獨(dú)立t檢驗(yàn)，同一組患者治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)，觀察指標(biāo)間的相關(guān)性用相關(guān)系數(shù)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 激素治療療效與骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)的關(guān)系

198例患者中，巨核細(xì)胞正常或增多者占84.1%。189例患者經(jīng)正規(guī)腎上腺糖皮質(zhì)激素治療，其中有效136例，無(wú)效53例。結(jié)果顯示，巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常者療效優(yōu)于巨核細(xì)胞減少者，差異有顯著性（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 189例ITP患者經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療后療效與骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)的關(guān)系

2.2 脾切除或免疫抑制劑治療療效與骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)的關(guān)系

53例激素?zé)o效的患者，其中21例行脾切除術(shù)，32例使用免疫抑制劑治療（包括環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺）。結(jié)果顯示，脾切除或免疫抑制劑治療療效與骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)無(wú)關(guān)，差異無(wú)顯著性（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 激素治療無(wú)效患者脾切除或免疫抑制劑治療療效與巨核細(xì)胞數(shù)的關(guān)系

2.3 骨髓巨核細(xì)胞數(shù)與PAIg的關(guān)系

198例患者中有115例進(jìn)行了PAIg檢測(cè)（包括PAIgG、PAIgA、PAIgM），檢測(cè)方法為ELISA雙抗體夾心法，本實(shí)驗(yàn)室正常值（PAIgG為 0～108ng/107血 小 板，PAIgA 為 0～20ng/107血 小 板，PAIgM 為0～40ng/107血小板），任一種抗體超過(guò)正常值均認(rèn)為陽(yáng)性。結(jié)果顯示，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)與PAIg表達(dá)相關(guān)，巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常者抗體陽(yáng)性率高，差異有顯著性（P＜0.01），見(jiàn)表3。

表3 骨髓巨核細(xì)胞數(shù)與PAIg的關(guān)系

2.4 激素治療療效與PAIg的關(guān)系

115例患者中有112例進(jìn)行了激素治療，結(jié)果顯示，PAIg陽(yáng)性者激素治療效果好，差異有顯著性（P＜0.01），見(jiàn)表4。

表4 激素治療療效與PAIg的關(guān)系

2.5 脾切除或免疫抑制劑治療療效與PAIg的關(guān)系

激素治療無(wú)效的53例患者中有41例進(jìn)行了PAIg檢查，結(jié)果顯示脾切除或免疫抑制劑治療療效與PAIg表達(dá)無(wú)關(guān)，差異無(wú)顯著性（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 激素治療無(wú)效患者脾切除或免疫抑制劑治療療效與PAIg的關(guān)系

2.6 PAIg治療前后的變化

治療前PAIg陽(yáng)性的患者，分別在3種治療方法有效的情況下，其PAIg下降水平與治療后對(duì)比，差異有顯著性（P＜0.01）。激素治療有效的PAIg陽(yáng)性患者49例，其PAIgG、PAIgA、PAIgM治療前后抗體水平有明顯下降，見(jiàn)表6。

表6 激素治療有效者PAIg治療前后的變化（ng/107血小板）

脾切除治療有效的PAIg陽(yáng)性患者7例，其PAIgG、PAIgA、PAIgM治療前后抗體水平有明顯下降，差異有顯著性（P＜0.01），見(jiàn)表7。

表7 脾切除治療有效者PAIg治療前后的變化（ng/107血小板）

免疫抑制劑治療有效的PAIg陽(yáng)性患者4例，其PAIgG、PAIgA、PAIgM治療前后抗體水平有明顯下降，差異有顯著性（P＜0.01），見(jiàn)表8。

表8 免疫抑制劑治療有效者PAIg治療前后的變化（ng/107血小板）

但3種治療方法相比，治療前后PAIg水平下降幅度無(wú)顯著差異，見(jiàn)表9。

表9 3種治療方法PAIg下降幅度的比較（ng/107血小板）

2.7 部分ITP患者的轉(zhuǎn)歸

對(duì)部分患者進(jìn)行追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)在激素治療無(wú)效或癥狀反復(fù)的患者中，有4例骨髓巨核細(xì)胞減少且PAIg陰性的患者，半年后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)及活檢，確診為再生障礙性貧血。有4例患者2年后發(fā)展成系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其骨髓象為3例巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙，1例巨核細(xì)胞數(shù)減少，2例PAIg陽(yáng)性，ENA抗體系列初均為陰性，后轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。

3 討 論

ITP是一種自身免疫性疾病，患者有著極為相似的臨床表現(xiàn)如出血和外周血血小板減少。但該病的發(fā)生發(fā)展是卻由多種機(jī)制介導(dǎo)的，患者的骨髓象和PAIg檢測(cè)結(jié)果并不完全相同。大多數(shù)患者以骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常伴成熟障礙為主，也有部分患者巨核細(xì)胞數(shù)減少。許多報(bào)道認(rèn)為PAIg檢測(cè)對(duì)于ITP的診斷敏感性高而特異性低[4]，且PAIg的水平與巨核細(xì)胞的數(shù)量及形態(tài)無(wú)相關(guān)性[5]，已為國(guó)外學(xué)者所摒棄。曾有國(guó)外學(xué)者提出對(duì)于ITP的診斷，只要臨床表現(xiàn)符合，除血小板外無(wú)其他血象異常，無(wú)引起血小板減少的其他疾病的證據(jù)，即可診斷，僅對(duì)于60歲以上，ITP臨床癥狀不典型的患者進(jìn)行骨髓檢查[6-8]。但鑒于國(guó)內(nèi)的骨髓增生異常綜合征、白血病等疾病發(fā)病年齡較年輕，約為40歲[9]，該類疾病可以與ITP有相似的臨床表現(xiàn)且外周血涂片不易確診，故2009年威海會(huì)議專家們提出新的ITP診斷建議：①多次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常。②脾臟不增大。③骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。④須排除先天性血小板減少、假性血小板減少和其他繼發(fā)性血小板減少癥。

根據(jù)本研究小組的統(tǒng)計(jì)資料，所有198例患者除了相關(guān)檢查外均行骨髓檢查，排除了某些以血小板減少為首發(fā)表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病，并發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者巨核數(shù)正?；蛟龆嗖槌墒煺系K，與國(guó)外報(bào)道相近[4]。用ELISA方法檢測(cè)的PAIg陽(yáng)性率為55.6%，較外文報(bào)道的流式細(xì)胞法檢測(cè)陽(yáng)性率低[4]，并發(fā)現(xiàn)PAIg與骨髓巨核細(xì)胞數(shù)有一定相關(guān)性，巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常者PAIg陽(yáng)性率高于減少者。對(duì)常規(guī)激素治療的反應(yīng)，巨核細(xì)胞增多或正常組療效明顯高于巨核細(xì)胞減少組，與國(guó)內(nèi)多篇報(bào)道相同[10]。PAIg陽(yáng)性患者激素治療效果優(yōu)于陰性者。對(duì)于激素治療無(wú)效的患者脾切除或免疫抑制劑治療的療效與巨核細(xì)胞數(shù)和PAIg表達(dá)無(wú)關(guān)，但統(tǒng)計(jì)例數(shù)較少，有待于進(jìn)一步觀察。因治療后并非常規(guī)復(fù)查骨髓，故無(wú)法比較患者治療前后巨核細(xì)胞數(shù)的變化情況。對(duì)于PAIg陰性且骨髓巨核細(xì)胞數(shù)減少的患者，有發(fā)展再生障礙性貧血的可能，診斷ITP要慎重，并注意追蹤。

為何同為ITP患者，但骨髓象和PAIg水平并不相同，且對(duì)同一治療的反應(yīng)亦不相同？可能與ITP的多種不同發(fā)病機(jī)制相關(guān)。國(guó)內(nèi)候明教授等學(xué)者對(duì)ITP的發(fā)病機(jī)制與治療方法進(jìn)行了深入的研究，認(rèn)為ITP的發(fā)病與免疫失耐受、自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞、CTL直接殺傷血小板、巨核細(xì)胞凋亡異常等相關(guān)，并提出根據(jù)不同的機(jī)制進(jìn)行定向免疫干預(yù)治療。候明教授提出用血小板膜糖蛋白特異性方法（MAIPA）檢測(cè)血小板自身抗體特異性極強(qiáng)，可以取代PAIg。相信隨著對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明，治療將會(huì)更具針對(duì)性，許多難治性ITP的困惑將迎刃而解。

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